正常腦老化與阿爾茨海默病的聯系及早期識別

朱奕潼　鐘　遠　(上海交通大學附屬第六人民醫院老年科，上海　200233)

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正常腦老化與阿爾茨海默病的聯系及早期識別

朱奕潼鐘遠(上海交通大學附屬第六人民醫院老年科，上海200233)

〔關鍵詞〕阿爾茨海默病;腦老化;早期診斷;影像學;蛋白質組學

第一作者:朱奕潼( 1989－)，女，在讀碩士，主要從事糖尿病認知功能障礙相關研究。

阿爾茨海默病( AD)易發于65歲以上的老年人，隨著年齡增長患病率不斷升高〔1〕。預計到2050年全球每85人就有一人罹患本病〔2〕。人們普遍認為健康老年人與出現漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神癥狀的AD患者是兩類相互獨立，差異顯著的群體。然而，越來越多的證據表明二者具有相互重疊的臨床和神經病理特征、相似的病因和發病機制〔3，4〕。本文就正常腦老化與AD的聯系及早期識別作一綜述。

1正常腦衰老與AD的病因和發病機制

1. 1自由基與線粒體衰老學說衰老學說中最具影響力的就是美國學者Harman 1956年提出的自由基學說及Miquel和Cowoker 1980年提出的線粒體假說。機體氧化代謝產生自由基，含未配對電子的分子對機體DNA、細胞和組織造成傷害。機體可吸收自由基并修復損傷，但隨著機體防御能力的日趨減弱，疾病的威脅也與日俱增〔5〕。線粒體是產生自由基最主要的亞細胞器，過多的自由基能造成多種DNA損傷。大量證據表明線粒體DNA( mtDNA)的損傷是衰老的決定性因素，氧化性mtDNA聚集在一定程度上增加了散發性AD的發病風險〔6〕。在AD模型中還發現線粒體復合物Ⅳ活性下降，抗氧化酶活性增加，線粒體膜電位下降和病理性的鈣超載。正常腦衰老過程中，同樣也存在輕微持續性能量生成下降及能量需求增加。若這種狀態持續存在，可導致腦細胞代謝失調，成為散在遲發型AD的危險因素。

1. 2端粒衰老學說端粒是攜帶基因的一種染色體末端結構，在細胞的每一次分裂中維持染色體的穩固，但端粒的長度在此過程中逐漸縮短。當端粒足夠短的時候，細胞便無法分裂而走向死亡。經典理論認為，當端粒縮短到一定程度(臨界長度)時，細胞便不再分裂，因此端粒可作為一項細胞衰老的標志。這可以解釋衰老的許多問題，包括肌力下降，皺紋產生及免疫力減退等。有研究表明端粒長度的縮短與AD發病有關，通過干擾認知功能、淀粉樣蛋白的形成及tau蛋白磷酸化在炎癥和應激反應中發揮重要的作用從而影響AD的病程〔7〕。Panossian等〔8〕發現AD患者外周血有核細胞的端粒短于同年齡對照組，T細胞端粒長度(非B細胞及單核細胞)與簡明精神狀態檢測( MMSE)得分相關，與促炎癥因子腫瘤壞死因子( TNF)－α含量呈負相關，提示端粒的縮短可能通過降低機體免疫功能而影響AD的發病。

1. 3神經細胞凋亡和糖皮質激素的細胞毒性作用神經內分泌理論認為神經元和相關激素的功能消耗是衰老的根本原因〔9〕，隨著年齡增長，海馬神經元脫失越多，則血漿糖皮質激素濃度越高。下丘腦－垂體－腎上腺軸( HPA)是衰老的主要調控者。研究〔10〕表明HPA軸與AD密切相關。海馬是淀粉樣蛋白及神經纖維纏結( NFT)等神經退變性病變形成的主要部位，參與腎上腺－垂體系統的負反饋調控，抑制腎上腺分泌過多糖皮質激素。過度激活的HPA軸產生過量皮質醇可導致海馬體積萎縮，加劇認知能力衰退〔10〕。

1. 4脂代謝和糖代謝異常脂代謝異常引起的高脂血癥可促使腦動脈硬化，加速大腦衰老。載脂蛋白( Apo) E基因型是目前所知的散發和遲發型AD最大危險因子，是中樞神經系統主要的膽固醇運載體，又是極低密度脂蛋白( VLDL)的組成成分。ApoE與AD密切相關，基因突變、活性改變均可誘導AD。Protas等〔11〕研究發現APOE ε4劑量效應與后扣帶回葡萄糖代謝顯著相關。晚期糖基化終末產物( AGEs)累積到一定量可導致炎癥反應、動脈阻塞、白內障、皺紋和皮膚松弛及腎臟和神經系統的損傷。糖類(如血糖)和蛋白質的組成單位氨基酸可產生AGEs。研究發現AD患者腦內含有高水平的AGEs，腦內老年斑( SP)和NFT中均有AGEs的聚積，AD腦內NFT和tau蛋白有AGEs的修飾，與AD病理改變有關的異常結構成分如VLDL、急性期蛋白( cRP)、ApoE、ApoA均存在糖基化現象〔9〕。最近還發現甘油醛衍生性AGEs( Glycer－AGE)可誘發培養的皮質神經元細胞發生凋亡〔9〕。

在基因水平上，腦衰老與AD也有一定聯系。人體大腦中的早老蛋白－1會隨年齡增長而增加，影響老年人記憶力。編碼該蛋白質的ps－1基因的突變，被認為與AD發病密切相關。

2認知功能

認知能力指人腦加工、儲存和提取信息的能力，即人們對事物的構成、性能與他物的關系、發展的動力、方向及基本規律的把握能力，包括知覺、記憶、注意、思維和想象力等。

2. 1記憶老年人的記憶隨年齡增加而逐漸衰退。健康老年人主要是機械性記憶的衰退，邏輯性記憶反而有所增強。AD患者中記憶力衰退為最主要癥狀。AD患者的認知障礙中以情景記憶損害最早，如聯想回憶、自由回憶等受損均顯著，且隨增齡日益加重，8～12年后發展為全面癡呆，完全喪失生活自理能力。可見正常腦老化引發的記憶損傷是輕度選擇性的緩慢下降，而AD患者則是重度全面性的進行性衰退。

2. 2執行能力執行功能是一組與監控、解決沖突、制定計劃、習慣化反應抑制及根據反饋改變行為模式的高級認知加工功能。經典的Wisconsin卡片分類測驗和Stroop試驗發現，老年人的執行功能較年輕人差，而AD執行功能受損則更顯著。2. 3視覺運動事件相關電位健康老年人和AD患者視空間處理能力和視覺運動觸發電位均有一定程度的衰退。二者區別在于:健康老年人誘發反應延遲，而AD患者誘發反應減少〔12〕。

3神經病理學檢查

AD患者大腦結構的改變主要表現為海馬體積萎縮及與其他腦組織功能性連接異常。正常衰老的健康人也會出現類似的改變。

3. 1腦萎縮正常大腦隨年齡增長出現腦回變窄，腦溝加寬，腦室體積擴大，這些變化主要發生在腦皮層的額葉。Raz等〔13〕研究發現AD患者腦萎縮以內側顳葉( MTL)顯著;有學者〔14〕認為AD患者腦萎縮涉及全腦范圍，并認為以額葉為主。故腦萎縮不適用于正常腦衰老與AD的早期鑒別。

3. 2神經元和膠質細胞的改變神經元減少，神經膠質細胞增多是老化的基礎。與健康老年人相比，AD患者損失更多的神經元和突觸，導致受影響的區域更多地萎縮〔15〕。影像學檢查發現AD患者腦內關鍵區域質量發生退化〔16〕。

3. 3 SP和NFT腦組織的SP和NFT是AD典型的病理特征，且NFT與SP的密度與癡呆的程度相關。Ingram等〔17〕研究發現正常老化腦中同樣會出現SP、NFT和路易小體，且80歲以后這3種包涵體在正常老年人和AD患者體內無統計學差異。故SP和NFT對于早發性AD的診斷有一定指導意義，不適用于高齡的老年人。

4影像學檢查

神經影像學方法已被用于早期預測輕度認知損傷( MCI)向AD的轉變，包括可顯示海馬體積和萎縮速率及內嗅皮層體積的結構性磁共振現象( sMRI)、依據局部葡萄糖代謝和淀粉樣蛋白顯影的正電子發射斷層現象( PET)、功能性磁共振顯像( fMRI)和腦電圖( EEG)，下面介紹后兩種神經影像學方法。

4. 1 fMRI任務激活fMRI主要依據大腦執行特定認知任務的能力，對大腦功能動態整合具有高度敏感性，對探究AD臨床前期生物標志物具有極大潛力。可能性記憶力的評估標準通常有兩項:情景記憶和語義記憶。考慮到情景記憶損害是AD的一項特征，大多數fMRI研究采用情景記憶任務來評估AD的風險〔18〕。情景記憶損傷不僅出現在已表現臨床癥狀的MCI和AD病人，健康老年人也會出現情景記憶衰退〔19〕。和情景記憶不同，語義記憶能力衰退通常會發生于AD患者，不會影響正常老年人〔19〕。語義任務完成過程中表現為低活化人罹患AD的風險高〔20〕，且語義記憶檢索過程中大腦典型活化區域與默認模式神經網絡及AD神經病理改變最易攻擊的區域有一定的重疊〔21，22〕。因此在語義記憶處理過程中分析受試者血氧依賴水平( BOLD)信號有助于區分正常衰老和疾病驅動狀態下的老年人。BOLD信號的分析已成功預測MCI向AD的轉變〔23～25〕。有研究發現攜帶Apoe e4遺傳基因的無癥狀老年人BOLD信號與正常人有所區別〔18，26，27〕。

4. 2 EEG EEG可以實時記錄腦電活動信息，時間分辨率極高。國內外已有學者對認知功能損害與腦電改變的關系及腦電生理學檢查在AD早期診斷中的價值作了初步研究和報道。研究發現MCI或AD患者的δ波和θ波頻率增加，且與認知損害程度正相關〔28～31〕。在P300、失匹配陰性波( MMN)、關聯性負變早成分( CNVM1)及關聯性負變晚成分( CNVM2)潛伏期上，三組之間三種事件相關電位( ERP)潛伏期差異有顯著性( P＜0．05)，AD組各項潛伏期都長于MCI組和正常對照( NC)組，差異有統計學意義( P＜0．05)。簡易無創的EEG對病人配合程度要求低，對MCI診斷和預后的價值將為AD的早期診斷，延遲發病做出極大的貢獻。

5蛋白質組學的差異

周波等〔32〕分別從23歲、64歲、72歲、83歲及94歲無神經性和精神性疾病史個體大腦皮層枕葉區取樣，運用蛋白質組學的方法進行半定量分析衰老過程中枕葉蛋白質的差異表達，發現7種蛋白質隨年齡增長呈一致顯著上升或下降趨勢。包括細胞結構蛋白、分子伴侶蛋白、離子通道蛋白、mRNA剪切調節蛋白及在抗氧化反應和能量代謝等重要生命活動途徑中起關鍵作用的酶。Chang等〔33〕通過尸解分別取6例AD患者和6例非AD患者腦組織的突觸片段，考慮到AD病理學區域特殊性及年齡、藥物治療和其他因素的作用，分別將兩個易受攻擊的區域(海馬和顳葉皮質)同幸免區域(枕葉和運動皮質)進行比較，發現26種蛋白質表達差異在2倍以上，其中涉及不同細胞功能的調控、能量代謝、囊泡轉運、細胞結構及抗氧化活動等。蛋白質組學相關技術從蛋白質水平上表明正常大腦老化與AD之間存在相同的病理階段，有利于揭示AD與正常衰老之間的聯系，為AD的早期預防提供新的視野。

AD無論在發病機制，還是臨床表現、實驗室檢查中均與正常大腦衰老密切相關，正常衰老或許正是AD發病的始動環節。目前對于AD的治療大多只局限于緩解癥狀，無法阻止受損神經元繼續變性、壞死。正常腦老化與AD存在相同的病變基礎，可以通過延遲腦老化，延緩機體衰老來預防甚至治療神經系統退行性疾病。即使是認知功能衰退臨床癥狀出現的輕度延遲也會給AD的發病率帶來大幅下降〔2〕。據推算，所有的AD患者平均延遲1年發病，10年內每年可節約近100億美元，極大減輕了家庭和社會的負擔〔34〕。除診斷標準中腦脊液生物學指標，一些認知行為學、腦結構成像及腦功能成像的改變也可作為早期識別AD的支持標準。

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通訊作者:鐘遠( 1960－)，女，碩士，主任醫師，主要從事認知功能障礙的診治研究。

〔中圖分類號〕R742

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0497-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 116