氯吡格雷聯合阿司匹林治療心腦血管疾病的研究進展

章 激（湖北文理學院附屬醫院，湖北襄陽 441021）

·綜述講座·

氯吡格雷聯合阿司匹林治療心腦血管疾病的研究進展

章 激＊（湖北文理學院附屬醫院，湖北襄陽 441021）

目的：為促進氯吡格雷和阿司匹林的臨床合理聯用提供參考。方法：查閱近幾年氯吡格雷聯合阿司匹林治療心腦血管疾病方面的國內外研究文獻，進行整理、歸納和綜述。結果：氯吡格雷可抑制血小板膜表面的二磷酸腺苷受體，阿司匹林可抑制血小板的環氧化酶活性，二者可聯合應用于各種心腦血管疾病的治療，包括短暫性腦缺血發作、腦梗死、進展性腦卒中及不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛伴糖尿病、急性心肌梗死等。結論：氯吡格雷和阿司匹林聯合應用可產生協同抗血小板聚集作用，提高心腦血管疾病的治療效果，改善預后。但應注意胃腸道出血等并發癥的預防，并考慮藥物作用的個體差異問題。

氯吡格雷；阿司匹林；心腦血管疾病；研究進展

氯吡格雷是臨床廣泛應用的血小板聚集抑制劑，在由血小板高聚集導致的各種心腦血管疾病治療中發揮著重要的作用；阿司匹林是最早被應用于抗栓治療的抗血小板藥物，已成為預防和治療心腦血管疾病的經典藥物[1]。截至目前，已有大量的文獻報道了氯吡格雷、阿司匹林的抗血小板聚集作用，并指出氯吡格雷與阿司匹林聯合應用可增強其抗血小板聚集作用，臨床療效優于單一藥物治療[2]，且二者聯合已經成為心腦血管疾病患者的常規治療方案。本文中，筆者擬就氯吡格雷聯合阿司匹林治療心腦血管疾病方面的國內外最新研究進展作一綜述。

1 氯吡格雷與阿司匹林抗血小板聚集作用的機制

氯吡格雷對二磷酸腺苷與其血小板受體的結合具有較強的抑制作用，同時可影響和阻礙二磷酸腺苷介導的糖蛋白GPⅡh/Ⅱa復合物的活化，從而產生較強的抗血小板聚集作用，并且，其對血小板膜表面二磷酸腺苷受體的抑制作用是不可逆的[3]。此外，氯吡格雷對非二磷酸腺苷所致的血小板聚集也有一定的抑制作用。曾令斌等[4]研究顯示，氯吡格雷通過口服的方式應用后，可在較短時間內有效吸收，血漿中蛋白結合率高達98%以上。

阿司匹林具有顯著的抗血栓、抗血小板聚集作用，其可以影響和抑制環氧化酶-1活性，阻礙花生四烯酸的代謝路徑，使其難以合成前列腺素，進而阻止了血栓素A2的合成，由此對血小板聚集具有較強的抑制作用[5]。楊敏等[6]研究顯示，阿司匹林具有抑制血小板環氧化酶作用，且其抑制時間比較久，通常超過1周，能夠持續整個血小板的壽命周期，對腦血管疾病患者有著重要的意義，可防止或減少其出現腦血管性死亡、缺血性卒中等現象發生，降低病死率。

氯吡格雷與阿司匹林均具有較強的抗血小板聚集作用，兩種藥物單獨應用于心腦血管疾病治療雖可取得一定的療效（單用阿司匹林血小板聚集抑制效果優于單用氯吡格雷），但易出現藥物抵抗現象，影響治療效果[7]。而相關研究表明，氯吡格雷與阿司匹林聯合應用，可產生協同抗血小板聚集作用，在相關腦血管疾病治療中具有重要的意義[8]。林志堅等[9]研究發現，阿司匹林不影響氯吡格雷的抗血小板聚集作用，而氯吡格雷可以提高阿司匹林的抗血小板能力，使阿司匹林對由膠原誘導所致的血小板聚集起到較強的抑制作用，兩種藥物聯合應用，可產生協同作用，能減少藥物抵抗，降低血小板聚集率。Shulga O等[10]研究認為，氯吡格雷與阿司匹林的協同作用機制較為復雜，可能與氯吡格雷參與阿司匹林抗血小板聚集的下游進程有關，相比于單獨用藥，聯合用藥能更好地發揮抗血小板聚集作用，但其聯合應用機制與臨床效果還需進一步研究證實。

2 氯吡格雷聯合阿司匹林治療心腦血管疾病的臨床研究

2.1 治療短暫性腦缺血發作

短暫性腦缺血發作是神經內科常見病，其發病原因較為復雜，目前尚未有一個明確、統一的說法，但有大量的文獻報道該病的發生與血流動力學改變、微栓塞、腦動脈粥樣硬化、血液成分改變等有關，其中微栓塞學說的認可度比較高，而在臨床治療中應用抗血小板藥物可提高該病的治療效果，改善機體血小板聚集狀態，防止病情發展[11]。氯吡格雷與阿司匹林均具有顯著的抗血小板聚集作用，二者聯合應用可提高短暫性腦缺血發作的臨床治療效果，減少不良反應的發生，防止病情反復發作[12]。

呂秀霞等[13]的研究中，將90例短暫性腦缺血發作患者分為研究組與對照組，每組45例，研究組患者給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療，對照組患者給予單純阿司匹林治療。結果顯示，兩組患者治療前血細胞比容、血漿黏度、全血黏度比較差異無統計學意義（P＞0.05），而研究組患者治療后，其血細胞比容、血漿黏度、全血黏度等顯著下降，與對照組患者治療后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。提示氯吡格雷聯合阿司匹林可有效治療短暫性腦缺血發作，其療效優于單純阿司匹林治療。

楊劍文等[14]的研究中，將70例短暫性腦缺血發作老年患者隨機分為聯合組與阿司匹林組（各35例），聯合組患者應用氯吡格雷300 mg頓服，第2天應用氯吡格雷75 mg并應用阿司匹林100 mg，每日1次，1周后再應用氯吡格雷75 mg維持；阿司匹林組患者僅給予阿司匹林100 mg，每日1次維持。兩組患者均隨訪6個月。結果顯示，聯合組患者入院后短暫性腦缺血發作的復發率顯著低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示大劑量氯吡格雷聯合阿司匹林可提高老年短暫性腦缺血發作患者的臨床療效。

許風雷等[15]的研究以65例住院短暫性腦缺血發作患者為對象，治療組患者（33例）應用氯吡格雷聯合阿司匹林治療，對照組患者（32例）單用阿司匹林治療，隨訪3個月后發現治療組患者10 d內短暫性腦缺血發作得到完全控制且無復發的比例（96.97%）顯著高于對照組患者（56.25%），差異有統計學意義（P＜0.01）。由此可得出，在短暫性腦缺血發作治療中聯合應用氯吡格雷與阿司匹林，可減少疾病復發，且安全性高。

2.2 治療腦梗死

大量臨床研究表明，腦梗死的發生原因與血小板活化有著密切的關系，血小板活化越嚴重，其血小板聚集率越高，越有可能發生腦梗死[16]。針對腦梗死的發病原因，應用抗血小板藥物成為該病治療的重要方法之一。氯吡格雷與阿司匹林均可抑制血小板聚集，二者聯合應用于腦梗死治療，可取得理想的療效，同時又不影響患者的凝血功能[17]。

趙真等[18]選取60例神經內科住院的急性腦梗死患者作為研究對象，隨機分為單藥組與聯合用藥組（各30例），單藥組患者應用阿司匹林0.15 g/d；聯合用藥組患者應用氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林0.10 g/d。結果顯示，聯合用藥組患者用藥14 d后，其美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS評分）、CD62p及CD63表達水平均顯著低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。由此可知，氯吡格雷聯合阿司匹林治療腦梗死的效果優于單用阿司匹林。

韋寧[19]的研究中將92例進展型腦梗死患者隨機分為觀察組與對照組（各46例），在常規治療基礎上，觀察組患者應用氯吡格雷75 mg+阿司匹林50～150 mg，口服，每日1次；對照組患者單純應用阿司匹林50～150 mg，口服，每日1次。結果顯示，觀察組患者總有效率（91.3%）高于對照組（80.4%），差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者紅細胞聚集指數、血漿黏度及纖維蛋白原水平低于對照組患者，神經功能缺損程度評分低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示氯吡格雷與阿司匹林聯合應用，可提高腦梗死患者的凝血功能，并有助于其神經功能的恢復。

劉東濤等[20]的研究將107例急性腦梗死患者分為3組，氯吡格雷組患者（19例）應用氯吡格雷75 mg/d，口服；阿司匹林組患者（34例）應用阿司匹林100 mg/d，口服；聯合組患者（54例）應用氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，口服。3組均持續用藥1周。結果顯示，阿司匹林組患者血小板抑制敏感率（61.8%）高于氯吡格雷組患者（42.1%），差異有統計學意義（P＜0.01）；而聯合組患者血小板抑制敏感率（90.7%）高于阿司匹林組患者（61.8%）和氯吡格雷組患者（42.1%），差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示氯吡格雷聯合阿司匹林可產生協同作用，能更好地抑制血小板聚集，在腦梗死治療中可取得理想的效果。

2.3 治療進展性腦卒中

進展性腦卒中主要指雖然已經積極治療，但在發病7 d內病情仍未有所緩解，且呈進行性加重的腦卒中[21]。與一般腦卒中比較，進展性腦卒中的致殘率與病死率相對比較高，其對患者的身體健康及生命安全構成嚴重的威脅[22]。氯吡格雷與阿司匹林聯合應用治療進展性腦卒中，可降低致殘程度和病死率，改善神經功能缺損，提高患者的生存質量，臨床療效顯著[23]。

張德華[24]的臨床研究中將102例進展性腦卒中患者分為觀察組與對照組，在常規治療基礎上，觀察組患者（52例）口服阿司匹林100 mg，同時口服氯吡格雷75 mg，每日1次，持續應用2周；對照組患者（50例）口服阿司匹林100 mg，每日1次，持續應用2周。結果顯示，觀察組患者神經功能缺損程度評分顯著低于對照組，血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平顯著低于對照組患者，總有效率（90.4%）、顯效率（76.9%）顯著高于對照組患者（總有效率70.0%、顯效率36.0%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。證實在進展性腦卒中治療中聯合應用氯吡格雷與阿司匹林可降低神經功能缺損程度評分，降低血清hs-CRP水平，提高療效，加快機體康復。

潘莉等[25]將182例進展性腦卒中患者隨機分為觀察組（92例）與對照組（90例），在常規治療基礎上，觀察組患者應用阿司匹林100 mg，口服，每日1次，同時應用氯吡格雷75 mg，口服，每日1次；對照組患者單純應用阿司匹林，其劑量、給藥方式等與觀察組患者相同。結果，用藥2周后，觀察組患者血清hs-CRP水平與斯堪的納維亞卒中量表（SSS）評分均顯著低于對照組患者，總有效率顯著高于對照組患者，差異均有有統計學意義（P＜0.05）；隨訪1年發現，觀察組患者血液流變學指標優于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示氯吡格雷聯合阿司匹林可有效治療進展性腦卒中，有助于改善患者的神經功能缺損程度，并可改善預后。

李杰[26]的研究將98例進展性腦卒中患者分為兩組（各49例），在常規治療基礎上，觀察組患者聯合應用氯吡格雷與阿司匹林，對照組患者單獨應用阿司匹林。治療后，觀察組患者神經功能缺損評分和hs-CRP水平均顯著低于對照組患者，有效率及顯效率均顯著高于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。證實聯合應用氯吡格雷與阿司匹林可提高進展性腦卒中患者的臨床療效。

2.4 治療心血管疾病

除了治療短暫性腦缺血發作、腦梗死、進展性腦卒中等常見的腦血管疾病外，氯吡格雷聯合阿司匹林還可應用于不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛伴糖尿病、急性心肌梗死等常見的心血管疾病治療[27]。

賴汝標等[28]將120例不穩定型心絞痛患者隨機分為兩組（各60例），在常規治療基礎上，治療組患者給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療，對照組患者給予單純阿司匹林治療。結果，用藥28 d后，治療組患者顯效率（63.33%）及總有效率（86.67%）顯著高于對照組患者（顯效率36.67%、總有效率66.67%），心絞痛發作頻度顯著少于對照組患者，心絞痛持續時間顯著短于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示氯吡格雷聯合阿司匹林治療不穩定型心絞痛可提高臨床療效，減少心絞痛發作頻度，縮短心絞痛持續時間。

張志堅[29]將48例穩定型心絞痛伴糖尿病患者分為兩組，在常規治療基礎上，對照組患者（25例）口服阿司匹林100 mg/次，每日1次；觀察組患者（23例）與此同時口服氯吡格雷75 mg/次，每日1次。結果顯示，觀察組患者總有效率（91.3%）顯著高于對照組患者（76.0%），差異有統計學意義（P＜0.05）。證實氯吡格雷聯合阿司匹林可有效治療穩定型心絞痛伴糖尿病，其臨床療效顯著。

許文舉等[30]的研究將116例急性心肌梗死患者分為觀察組（60例）與對照組（56例），在常規溶栓治療基礎上，觀察組患者聯合應用氯吡格雷與阿司匹林，對照組患者單獨應用阿司匹林。結果顯示，觀察組患者住院期間復合終點發生率（5.0%）顯著低于對照組患者（21.4%），其再閉塞發生率（6.7%）顯著低于對照組患者（16.1%），左室射血分數（LVEF）[（48.02±7.26）%]顯著高于對照組患者[（33.98±6.42）%]，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示在急性心肌梗死臨床治療中聯合應用氯吡格雷與阿司匹林可減少患者住院期間心血管事件的發生，提高其生存質量。

3 結語

大量的臨床研究結果表明，氯吡格雷與阿司匹林具有顯著的抗血小板聚集作用，在多種心腦血管疾病的預防和治療中發揮著重要的作用，且兩者聯合應用可產生協同作用，臨床療效顯著優于單獨用藥，并可改善預后。值得注意的是，在兩種藥物聯合應用過程中，要關注胃腸道出血等并發癥的預防，避免由于個體差異而產生的低反應性，目前，這方面的研究尚未成熟，仍需進一步探討。

[1] 楊麗娜，李濤.氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性冠狀動脈綜合征的效果觀察[J].白求恩軍醫學院學報，2013，11（3）：249.

[2] 曹劍.阿司匹林和氯吡格雷藥物抵抗的研究進展[J].武警醫學，2013，24（1）：1.

[3] 胡君茹，姜華，劉效栓.阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療的研究進展[J].中國藥房，2013，24（8）：750.

[4] 曾令斌，譚曉梅，劉錚，等.氯吡格雷對比阿司匹林預防缺血性腦梗死再發的臨床觀察[J].中國藥房，2014，25（44）：4 157.

[5] 溫宏峰，王瑞彤，李繼來.缺血性腦卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其聯合應用抗血小板治療的研究[J].臨床神經病學雜志，2013，26（3）：180.

[6] 楊敏，唐明山.硫酸氫氯吡格雷聯合阿司匹林治療椎-基底動脈系統短暫性腦缺血的效果觀察[J].中國醫藥導報，2013，10（16）：95.

[7] Sambu N，Hobson A，Curzen N.“Short”thrombelastography as a test of platelet reactivity in response to antiplatelet therapy：validation and reproducibility[J].Platelets，2011，22（3）：210.

[8] 陳韋任，樊瑾，王曙霞，等.血栓彈力圖評價老年患者服用抗血小板效果的研究[J].血栓與止血學，2009，15（2）：73.

[9] 林志堅，郭淮蓮，孫凱，等.阿司匹林與氯吡格雷對小鼠血小板P-選擇素抑制作用的比較[J].中國神經精神疾病雜志，2013，39（3）：170.

[10] Shulga O，Bornstein N.Antiplatelets in secondary stroke prevention[J].Front Neurol，2011，2（2）：36．

[11] 劉玲，侯華娟，劉亞紅，等.用血栓彈力圖評價阿司匹林及氯吡格雷在缺血性卒中患者中血小板抑制效應的研究[J].中風與神經疾病雜志，2012，29（5）：446.

[12] Habizal NH，Abdul Halim S，Bhaskar S，et al.Prevalence of aspirin resistance in diabetic patients and its associated factors[J].Malays J Med Sci，2015，22（1）：50.

[13] 呂秀霞，姜勛，韓磊.阿司匹林聯合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發作的臨床分析[J].中國繼續醫學教育，2016，8（5）：145.

[14] 楊劍文，楊期明，徐玉艷，等.短暫性腦缺血發作患者氯吡格雷聯合阿司匹林治療的臨床觀察[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（6）：652.

[15] 許風雷，李翠萍，熱依汗，等.阿司匹林聯合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發作療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志，2010，13（1）：32.

[16] 洪聲娥，謝紫明.氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性腦梗死的臨床療效觀察[J].中國基層醫藥，2015，22（9）：1 329.

[17] 張震南.氯吡格雷聯合阿司匹林治療腦梗死60例臨床分析[J].現代診斷與治療，2013，24（5）：1 146.

[18] 趙真，包正軍，許宏偉，等.氯吡格雷與阿司匹林聯合應用在急性腦梗死治療中的療效評定[J].國際神經病學神經外科學雜志，2012，39（2）：117.

[19] 韋寧.氯吡格雷聯合阿司匹林治療進展型腦梗死的療效及對神經和凝血功能的影響[J].蚌埠醫學院學報，2013，38（7）：844.

[20] 劉東濤，賈偉華，周立春.阿司匹林與氯吡格雷抗血小板聚集作用效果觀察[J].山東醫藥，2014，54（46）：74.

[21] 王瑋.進展性腦卒中危險因素的臨床分析[J].中國老年學雜志，2013，33（23）：5 811.

[22] 熊培斌.阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦卒中的療效及其機制探討[J].臨床醫藥文獻雜志：電子版，2015，2（36）：7 440.

[23] 吳惠民.阿托伐他汀、阿司匹林、氯吡格雷聯合治療進展性腦卒中臨床療效觀察[J].中國基層醫藥，2013，20（11）：1 701.

[24] 張德華.阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦卒中的療效及其機制探討[J].山東醫藥，2013，53（8）：51.

[25] 潘莉，鐘建，鄧哲.阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦卒中患者的療效及機制[J].河北醫藥，2014，36（18）：2 791.

[26] 李杰.阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦卒中的療效及機制探討[J].中國實用神經疾病雜志，2014，17（19）：87.

[27] Arslan Y，Yoldas TK，Zorlu Y.Interaction between v WF levels and aspirin resistance in ischemic stroke patients [J].Transl Stroke Res，2013，4（5）：484.

[28] 賴汝標，江權鋒，鐘飛雁.阿司匹林聯合氯吡格雷治療不穩定型心絞痛的臨床研究[J].中國醫學創新，2012，9（4）：48.

[29] 張志堅.氯吡格雷和阿司匹林聯合治療穩定型心絞痛伴糖尿病的臨床療效分析[J].吉林醫學，2013，34（15）：2 963.

[30] 許文舉，林艷足，莊麗，等.氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性心肌梗死的療效[J].廣東醫學，2012，33（11）：1 665.

R969.3；R973+.2

A

1001-0408（2016）36-5182-03

2016-07-06

2016-11-10）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：xfhost@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.45