鋅與阿爾茨海默病研究進展

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鋅與阿爾茨海默病研究進展

張妮邵延坤

(吉林大學中日聯誼醫院，吉林長春130033)

〔關鍵詞〕鋅；阿爾茨海默病

第一作者：張妮(1988-)，女，在讀碩士，主要從事老年性癡呆的研究。

阿爾茨海默病(AD)是老年人中常見的以慢性大腦退行性變性為主要特征的疾病。AD占所有癡呆的60%~80%，其臨床表現為記憶力緩慢下降、言語和認知功能障礙及伴或不伴輕度的神經系統體征〔1〕。AD 的主要病理特征為大腦皮層和海馬區大量的淀粉樣老年斑塊沉積、神經纖維纏結及腦組織中神經元和突觸丟失〔2〕，其病因考慮為β淀粉樣蛋白(Aβ)、tau 蛋白和神經元缺失。研究表明鋅在AD的病理生理中起著非常重要的作用〔3〕。本文就鋅和 AD 關系的研究進展予以綜述。

1人體內鋅的重要性

人體內鋅的含量僅次于鐵〔4〕。鋅是人體內300多種酶的重要輔助因子，是人體所必需的微量元素之一，通過參與多種細胞過程和細胞信號通路來調節大腦和全身的生理功能〔5〕。鋅具有調節多種生化代謝的作用，包括蛋白合成、基因表達、核酸代謝等。參與調節正常的生長和發育、維持細胞穩態、促進細胞存活〔6〕。機體內的鋅主要以兩種形式存在：①與蛋白質結合形成結合狀態的鋅；②以自由離子狀態存在于細胞內或細胞外。鋅離子(Zn2+)總含量約150 μmol/L，其含量約為人體鋅總含量的10%~15%〔7〕。

2鋅在神經系統正常功能中發揮調節作用

鋅穩態在中樞神經正常活動中發揮著舉足輕重的作用，它參與調節突觸間信號傳導，在靜息狀態下，突觸間隙中Zn2+的含量不足0.5 μmol/L，此時絕大多數Zn2+位于谷氨酸能神經元的突觸囊泡內〔8〕。神經元興奮后存在于神經元細胞內的谷氨酸及Zn2+被釋放出來，參與突觸后神經元活動。適量的鋅對于維持神經細胞正常功能是有益的，起保護神經細胞的作用，高濃度的鋅則可以損害神經細胞〔9〕。鋅穩態失衡通過影響神經細胞生長，增加神經細胞凋亡等導致學習和記憶障礙。生理條件下中樞神經系統通過調節鋅轉運蛋白質活性、鋅排泄、細胞內鋅貯存及運輸等維持體內鋅平衡。這些調節蛋白質包括轉運蛋白(ZNT)和鋅鐵調控蛋白(ZIP)及金屬硫蛋白(MT)。到目前為止，ZNT 家族已經確定有10名成員〔10〕，通過介導鋅在細胞器的轉運從而減少細胞內鋅濃度；ZIP蛋白家族有14名成員〔11〕(鋅調節和離子調節轉運蛋白)，參與運輸細胞外的鋅、調節鋅在胞內囊泡至細胞質內之間轉運等過程來增加細胞內鋅的濃度〔12〕。ZNT-3是腦中參與鋅平衡調節的一個主要轉運蛋白。隨著年齡增長體內ZNT-3逐漸下降，研究表明ZNT-3 mRNA和蛋白水平在AD患者中下降更明顯〔13〕。MT具有穩態調節作用，其中最主要的MT3基因存在于大腦皮層、海馬、杏仁核和小腦中〔14〕。MT3是腦微管蛋白家族的特異性構件，通過與突觸受體、離子通道型受體和轉運體之間的相互作用來調節突觸活動〔15〕。鋅通過調節α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)受體、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、長期抑制(LTD)和長時程增強(LTP)等影響神經元正常放電，特別是在海馬區此作用更明顯。鋅能誘導NMDA受體結構發生變化，進一步導致其功能變化〔16〕。鋅參與神經系統信號傳導，在神經系統信號的傳遞中發揮調節劑的作用〔17〕。

3鋅與AD

3.1鋅參與Aβ及過磷酸化微管tau蛋白的形成鋅通過影響α-、β-和γ-分泌酶的活性來調節淀粉樣前體蛋白 (APP)形成Aβ，Aβ在AD的發生與發展中起著重要作用〔18〕。生理條件下的Zn2+可有效延緩淀粉樣纖維蛋白原的產生。在AD患者的海馬和杏仁核等區域中，鋅含量明顯增高，在纏結的神經元及老年斑內可以檢測到大量Zn2+〔19〕。Aβ40聚集依賴于原纖端伸長和單體二次成核的驅動，在Zn2+存在下，伸長率降低，從而降低聚合速率，有效阻礙纖維形成，但是它不是在整個過程中都發揮作用的〔20〕。鋅作為突觸后受體的組成成分之一可有如下作用：①突觸后膜減少對鋅的攝取，導致鋅動態平衡失調從而導致Aβ的不溶性及聚集性增加。②鋅排出受阻，大量鋅聚集于細胞內引發鋅穩態失衡〔21〕。Mo等〔22〕以重組的人tau蛋白微管為研究對象，考察Zn2+對tau蛋白纖維化的影響，發現與同年齡組的人相比，AD患者腦內皮質的神經纖維及基底節區鋅的含量可以增加3~5倍。研究發現Zn2+濃度小于10 μmol/L會加速tau蛋白形成，而高于100 μmol/L可以阻止tau蛋白纖維化。

3.2鋅的神經保護作用研究發現鋅有可能與鐵、銅、鋁、錳等金屬通過金屬螯合作用降低此類金屬氧化應激所產生的細胞毒性從而發揮細胞保護作用〔23〕，還可以通過調節細胞對營養物質的攝取，減少自由基產生等發揮神經細胞保護作用〔24〕。細胞內高濃度的Zn2+通過作用于氧化還原反應及相關信號傳導，抑制能量產生，促進細胞死亡。Zn2+還可通過多種途徑抑制生物酶活性從而導致線粒體腫脹，影響能量產生。同時線粒體也可調節細胞內外Zn2+濃度來保護神經細胞，但此過程是耗能的。老年人及AD患者因線粒體功能減退導致上述過程惡性循環，能量供應減少從而促使神經元細胞死亡〔25〕。低濃度Zn2+影響DNA修復功能，使氧化應激損傷加重或變為不可逆。鋅濃度異常還可通過增加神經元一氧化氮合酶表達促使氧化應激反應加劇〔26〕。在機體新陳代謝過程中產生的氧自由基等會引發細胞損傷，導致AD〔27〕。人體內超氧化物歧化酶在氧化還原反應中發揮細胞保護作用，鋅是其重要成分之一，同時也參與調節其酶基因轉錄。中等濃度的鋅具有神經保護作用，鋅穩態對于維持正常腦功能具有重要作用。

3.3含鋅蛋白-MT與AD在神經系統中，含鋅蛋白-MT通過多種途徑參與神經元生長與發育、損傷后再生、突觸間信息傳遞。MT通過調節鋅轉運、鋅結合蛋白功能來保持體內鋅動態平衡，還參與機體鋅代謝和相關功能調節。在氧化還原反應中被氧化的MT釋放出Zn2+，被釋放的Zn2+通過結合于其他轉錄因子進而發揮抗氧化作用，保護神經元免受損傷〔28〕，MT家族中MT3又叫作神經生長抑制因子，它在Zn2+從突觸小泡釋放到突觸間隙的過程中發揮主要作用，是神經元內鋅的主要來源。突觸間隙中的Zn2+與Aβ結合形成復合物，參與AD的發生與發展〔29〕。又有研究表明存在于MT3 上的鋅在細胞氧化還原反應中通過抗氧化作用保護神經元，延緩與阻止AD〔30〕。研究發現，AD患者神經元中 MT3含量低于正常人〔31〕。

3.4含鋅的基質金屬酶(MMP)與ADMMP屬于鈣依賴性含鋅內肽酶，它在組織細胞損傷后重塑及細胞外基質降解中發揮重要作用。蛋白酶廣泛分布于腦調節小膠質細胞活化、炎癥反應、多巴胺能細胞凋亡、血腦屏障破壞等。在患者腦組織、血液中可以發現MMP的表達較正常人增加。多種證據表明神經系統疾病包括帕金森病(PD)、AD等MMP表達增強〔32〕。MMPs家族在形成和清除Aβ-中起重要作用，它也存在于血管、星形膠質細胞和小膠質細胞中的淀粉樣分子中〔33〕。研究表明，MMP在AD發病中起雙重作用，一方面直接減少Aβ沉積〔33〕；另一方面通過作用于含有Aβ的組織細胞破壞腦實質。

3.5鋅與認知功能障礙鋅在免疫細胞內發揮關鍵作用，具有抗炎性，低濃度鋅容易誘發感染相關炎癥反應，鋅可以通過調節免疫應答，減緩老化進展〔34〕。Wong等〔35〕研究表明隨著年齡增長，ZIP6啟動子甲基化，導致表達失調加重炎癥反應，但可通過膳食補充鋅來降低這種炎癥反應性。海馬是對鋅最敏感的區域，由于海馬在學習與記憶功能中起關鍵作用，所以鋅缺乏與過量對學習與記憶有明顯影響〔36〕。 Gao等〔37〕研究表明，低濃度鋅影響鈣調素(CaM)、鈣調蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ、環-磷酸腺苷(cAMP)應答元件結合蛋白(CREB)之間的信號轉導導致認知功能障礙。

3.6其他胰島素降解酶(IDE)為一個普遍表達的含鋅金屬蛋白酶，它的活動障礙與糖尿病合并AD有關。體內pH變化可以改變酶構象及穩定性，影響IDE活性從而影響疾病的發生與發展〔38〕。鋅為谷氨酸活動的內源性調控因子，谷氨酸系統的亢進與局部缺血、AD等密切關聯。細胞外Zn2+可以增加顳葉海馬區泛素化蛋白含量損傷神經元，參與AD發生與發展。

綜上，鋅通過多種機制參與AD的發生與發展，鋅從攝取到發揮作用的整個過程中任何一個環節出現異常都會引起神經功能異常，維持機體內鋅平衡對于AD的預防與治療具有重要作用。研究發現，老年人群定期攝入外源性鋅可升高血清Zn2+濃度，進而降低血清中氧化應激相關細胞因子的濃度〔39〕。外源性鋅缺乏對認知功能的影響隨年齡增長而增強。早期發育過程中缺鋅導致學習和記憶損害是不可逆的，而在成年大鼠中缺鋅引起的損傷可以通過調整飲食逆轉〔40〕。

4參考文獻

1Daviglus ML，Bell CC，Berrettini W，etal.National institutes of health state-of-the-science conference statement：preventing Alzheimer disease and cognitive decline〔J〕.Ann Intern Med，2010；153(3)：176-81.

2O'Dwyer L，Lamberton F，Bokde AL，etal.Multiple indices of diffusion identifies white matter damage in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease〔J〕.PLoS One，2011；6(6)：e21745.

3Bush AI.The metallobiology of Alzheimer's disease〔J〕.Trends Neurosci，2003；26(4)：207-14.

4Vasák M，Hasler DW.Metallothioneins：new functional and structural insights〔J〕.Curr Opin Chem Biol，2000；4(2)：177-83.

5Takeda A.Movement of zinc and its functional significance in the brain〔J〕.Brain Res Brain Res Rev，2000；34(3)：137-48.

6Truong-Tran AQ，Carter J，Ruffin R，etal.New insights into the role of zinc in the respiratory epithelium〔J〕.Immunol Cell Biol，2001；79(2)：170-7.

7White AR，Barnham KJ，Bush Al.Metal homeostasis in Alzheimer's disease〔J〕.Expert Rev Neurother，2006；6(5)：711-22.

8Frederickson CJ，Bush AI.Synaptically released zinc：physiological functions and pathological effects〔J〕.Biometals，2001；14(3-4)：353-66.

9Plum LM，Rink L，Haase H.The essential toxin：impact of zinc on human health〔J〕.Int J Environ Res Public Health，2010；7(4)：1342-65.

10Huang L，Tepaamorndech S.The SLC30 family of zinc transporters-a review of current understanding of their biological and pathophysiological roles〔J〕.Mol Aspects Med，2013；34(2-3)：548-60.

11Lichten LA，Cousins RJ.Mammalian zinc transporters：nutritional and physiologic regulation〔J〕.Annu Rev Nutr，2009；29(1)：153-76.

12Cousins RJ，Liuzzi JP，Lichten LA.Mammalian zinc transport，trafficking，and signals〔J〕.J Biol Chem，2006；281(34)：24085-9.

13Adlard PA，Parncutt JM，Finkelstein DI，etal.Cognitive loss in zinc transporter-3 knock-out mice：a phenocopy for the synaptic and memory deficits of Alzheimer's disease〔J〕?J Neurosci，2010；30(5)：1631-6.

14Masters BA，Quaife CJ，Erickson JC，etal.Metallothionein Ⅲ is expressed in neurons that sequester zinc in synaptic vesicles〔J〕.J Neurosci，1994；14(10)：5844-57.

15Takeda A，Tamano H.Proposed glucocorticoid-mediated zinc signaling in the hippocampus〔J〕.Metallomics，2012；4(7)：614-8.

16Sirrieh RE，MacLean DM，Jayaraman V.Amino-terminal domain tetramer organization and structural effects of zinc binding in the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor〔J〕.J Biol Chem，2013；288(31)：22555-64.

17Roberts BR，Ryan TM，Bush AI，etal.The role of metallobiology and amyloid-β peptides in Alzheimer's disease〔J〕.J Neurochem，2012；120(Suppl 1)：149-66.

18Hooper NM，Turner AJ.The search for alpha-secretase and its potential as a therapeutic approach to Alzheimer s disease〔J〕.Curr Med Chem，2002；9(11)：1107-19.

19Bush AI.Metals and neuroscience〔J〕.Curr Opin Chem Biol，2000；4(2)：184-91.

20Abelein A，Gr?slund A，Danielsson J.Zinc as chaperone-mimicking agent for retardation of amyloid β peptide fibril formation〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2015；112(17)：5407-12.

21de Souza LC，Sarazin M，Teixeira-Júnior AL，etal.Biological markers of Alzheimer's disease〔J〕.Arq Neuropsiquiatr，2014；72(3)：227-31.

22Mo ZY，Zhu YZ，Zhu HL，etal.Low micromolar zinc accelerates the fibrillization of human tau via bridging of Cys-291 and Cys-322〔J〕.J Biol Chem，2009；284(50)：34648-57.

23Cuajungco MP，Fagét KY.Zinc takes the center stage：its paradoxical role in Alzheimer's disease〔J〕.Brain Res Brain Res Rev，2003；41(1)：44-56.

24Budimir A.Metal ions，Alzheimer's disease and chelation therapy〔J〕.Acta Pharm，2011；61(1)：1-14.

25Weiss JH，Sensi SL，Koh JY.Zn(2+)：a novel ionic mediator of neural injury in brain disease〔J〕.Trends Pharmacol Sci，2000；21(10)：395-401.

26Aimo L，Cherr GN，Oteiza PI.Low extracellular zinc increases neuronal oxidant production through nadph oxidase and nitric oxide synthase activation〔J〕.Free Radic Biol Med，2010；48(12)：1577-87.

27Esparza JL，Gomez M，Romeu M，etal.Aluminum-induced pro-oxidant effects in rats：protective role of exogenous melatonin〔J〕.J Pineal Res，2003；35(1)：32-9.

28Mucke L，Yu GQ，McConlogue L，etal.Astroglial expression of human alpha(1)-antichymotrypsin enhances alzheimer-like pathology in amyloid protein precursor transgenic mice〔J〕.Am J Pathol，2000；157(6)：2003-10.

29Fu LW，Guo ZL，Longhurst JC.Ionotropic glutamate receptors in the external lateral parabrachial nucleus participate in processing cardiac sympathoexcitatory reflexes〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2012；302(7)：H1444-53.

30Meloni G，Sonois V，Delaine T，etal.Metal swap between Zn7-metallothionein-3 and amyloid-beta-Cu protects against amyloid-beta toxicity〔J〕.Nat Chem Biol，2008；4(6)：366-72.

31Barnham KJ，Bush AI.Metals in Alzheimer's and Parkinson's diseases〔J〕.Curr Opin Chem Biol，2008；12(2)：222-8.

32Singh D，Srivastava SK，Chaudhuri TK，etal.Multifaceted role of matrix metalloproteinases (MMPs) 〔J〕.Front Mol Biosci，2015；2：19.

33Yan P，Hu X，Song H，etal.Matrix metalloproteinase-9 degrades amyloid-beta fibrils in vitro and compact plaques in situ〔J〕.J Biol Chem，2006；281(34)：24566-74.

34Hasan R，Rink L，Haase H.Zinc signals in neutrophil granulocytes are required for the formation of neutrophil extracellular traps〔J〕.Innate Immun，2013；19(3)：253-64.

35Wong CP，Magnusson KR，Ho E.Increased inflammatory response in aged mice is associated with age-related zinc deficiency and zinc transporter dysregulation〔J〕.J Nutr Biochem，2013；24(1)：353-9.

36Yang Y，Jing XP，Zhang SP，etal.High dose zinc supplementation induces hippocampal zinc deficiency and memory impairment with inhibition of BDNF signaling〔J〕.PLoS One，2013；8(1)：e55384.

37Gao HL，Xu H，Xin N，etal.Disruption of the CaMKⅡ/CREB signaling is associated with zinc deficiency-induced learning and memory impairments〔J〕.Neurotox Res，2011；19(4)：584-91.

38Grasso G，Satriano C，Milardi D.A neglected modulator of insulin-degrading enzyme activity and conformation：the pH〔J〕.Biophys Chem，2015；203-204：33-40.

39Prasad AS，Beck FW，Bao B，etal.Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly：effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress〔J〕.Am J Clin Nutr，2007；85(3)：837-44.

40Keller KA，Grider A，Coffield JA.Age-dependent influence of dietary zinc restriction on short-term memory in male rats〔J〕.Physiol Behav，2001；72(3)：339-48.

〔2015-02-23修回〕

(編輯王一涵)

通訊作者：邵延坤( 1970-)，女，副教授，碩士生導師，副主任醫師，主要從事老年性癡呆的研究。

基金項目：吉林省科技廳資助項目(No．20140414028GH)

〔中圖分類號〕R965.1；R749

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)03-0755-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.107