血液透析伴亞急性感染性心內膜炎患者的藥學監護Δ

劉　震，侯幸赟，惲蕓蕾，陳萬生（上海長征醫院藥材科，上海　200003）

·藥師與藥學服務·

血液透析伴亞急性感染性心內膜炎患者的藥學監護Δ

劉震＊，侯幸赟，惲蕓蕾，陳萬生#（上海長征醫院藥材科，上海200003）

目的：探討臨床藥師在血液透析伴亞急性感染性心內膜炎（IE）患者抗感染藥物治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例血液透析伴亞急性IE患者的抗感染藥物治療過程，根據藥物抗菌譜、實驗室和影像學檢查結果和患者的病情變化，協助醫師優化用藥方案，先后建議亞胺培南西司他丁鈉應在血液透析后給藥，調整替考拉寧的首劑量，首次給予萬古霉素負荷劑量1 g，于每次透析結束后給予維持劑量0.5 g，并根據血藥濃度監測結果調整其使用劑量；在治療過程中，臨床藥師密切觀察抗感染藥物治療效果及藥品不良反應，并進行血藥濃度監測、用藥提醒和用藥教育等藥學監護。結果：醫師部分采納臨床藥師建議，患者未再出現發熱癥狀，血象恢復正常，心臟彩超未見異常，準予出院。結論：臨床藥師通過調整血液透析伴亞急性IE患者抗感染藥物的劑量、評價藥物療效、監測藥品不良反應，并定期監測萬古霉素血藥濃度，協助醫師優化治療方案，確保了患者用藥的安全、有效。

亞急性感染性心內膜炎；血液透析；臨床藥師；藥學監護

感染性心內膜炎（Infective endocarditis，IE）是指病原微生物遷徙至心瓣膜或心室壁內膜的感染。臨床表現主要為發熱、貧血、贅生物脫落所致的腦栓塞和肢體栓塞、瓣膜及其支持結構損傷所致的血流動力學變化和心力衰竭[1-2]。IE的發病率較低，病死率很高，住院患者病死率可達20%～30%，是一種嚴重威脅患者生命安全的疾病[3]。抗感染是IE治療的重要組成部分，抗菌藥物的規范、足療程使用尤為關鍵，需根據患者臨床癥狀制訂和調整治療方案。2015年5月，我院收治了1例血液透析伴亞急性IE患者，臨床藥師與醫師一起制訂和調整了用藥方案，并全程監測用藥，取得了良好的治療效果。本文通過介紹該患者的治療過程及藥學監護，探討臨床藥師在同類疾病抗感染藥物治療中的作用。

1　病例資料

患者男性，55歲，因“反復發熱4月余”入院。患者有2型糖尿病史13年，于三餐前皮下注射門冬胰島素注射液8 U控制血糖，療效一般；血肌酐升高10年，維持性血液透析9年，每周3次；于10年前診斷為病毒性乙型肝炎、活動性肝硬化，給予恩替卡韋抗病毒治療；高血壓病史7年，最高血壓160/90 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），口服鹽酸可樂定、硝苯地平、琥珀酸美托洛爾和纈沙坦等藥物治療，血壓控制在120/80 mm Hg左右；2年前患者在當地醫院檢查時發現雙腎多發囊腫，未予治療。患者吸煙史30余年，每日吸煙40支；飲酒史20余年，每日飲白酒約500 ml，已戒酒5年。患者無家族遺傳病史，無藥品不良反應和藥物過敏史。患者主訴于4月前不明原因反復出現發熱，最高體溫39.8℃。外院曾給予頭孢替安、美洛西林鈉舒巴坦鈉、克拉霉素、莫西沙星、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和阿奇霉素等抗感染治療，但仍反復發熱。為求進一步診療，患者于2015年5月12日至我院就診，門診以“慢性腎衰竭、發熱查因”收治入院。入院查體：體質量72 kg，體溫38.5℃，脈搏（P）84次/min，呼吸（R）18次/min，血壓（BP）170/ 100 mm Hg。精神狀態欠佳，體質量近4個月無明顯變化，飲食正常，大便每日2次，便稀，睡眠無異常。血常規檢查：白細胞計數（WBC）10.2×109L－1，中性粒細胞百分比（N%）77.96%，C反應蛋白（CRP）89.8 mg/L，丙氨酸轉氨酶（ALT）13 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）17 U/L，肌酐 620 μmol/L，血糖11.9 mmol/L，乙肝表面抗原（+），乙肝e抗原（+），乙肝核心抗體（+）。入院診斷：（1）慢性腎衰竭CKD-5D期，糖尿病腎病；（2）高血壓2級，高血壓性心臟病；（3）2型糖尿病；（4）病毒性肝炎，肝炎后肝硬化；（5）發熱原因待查。

2　治療過程

患者入院后，低鹽的正常飲食，并行降血壓、調血脂等對癥治療，每周血液透析3次，并及時采集靜脈血進行病原菌培養。在血培養結果出來之前，經驗性地選用注射用磺芐西林鈉4 g，ivgtt，qd抗感染治療。入院第7天，患者癥狀無明顯緩解，仍有反復畏寒、發熱癥狀，血常規示WBC 12.8×109L－1，N%85.2%，CRP 78.33 mg/L，血培養陰性。調整抗感染治療方案，停用磺芐西林鈉，改用注射用替考拉寧0.2 g，iv，q24 h+注射用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，ivgtt，q12 h+甲硝唑氯化鈉注射液0.5 g，ivgtt，q8 h。入院第12天，患者仍間斷性發熱，最高體溫39.5℃，心臟彩超提示二尖瓣贅生物，不排除IE。入院第16天，對該患者進行會診，確診為IE。胸心外科醫師建議停用目前抗感染方案，使用萬古霉素抗感染治療并繼續行血培養。臨床藥師結合該患者的臨床癥狀，提出萬古霉素對于血液透析的患者應適當減少用藥劑量，增加給藥間隔時間，減慢滴注速度[4]，故建議首次給予萬古霉素負荷劑量1 g，每次透析結束后給予維持劑量0.5 g，滴注速率應維持在10～15 mg/min（1 000 mg的滴注時間應＞1 h），并于第5次給藥前，測定萬古霉素血藥濃度，盡量使血藥谷濃度維持在15～20 mg/L，推薦療程≥6周，醫師采納建議。患者應用萬古霉素6周后，情況良好，無不適，未再出現發熱癥狀，血象恢復正常，再次復查心臟彩超提示主動脈瓣、二尖瓣少量反流，無贅生物形成，暫時不具備手術指征，于入院第57天準予出院。

3　用藥干預與藥學監護

3.1替考拉寧用藥劑量的調整與藥學監護

由于該患者多次血培養均為陰性，考慮曾多次入院進行抗感染治療，無法排除醫院感染的可能，在使用磺芐西林鈉療效不佳的情況下，醫師經驗性選用亞胺培南西司他丁鈉+替考拉寧+甲硝唑抗醫院感染治療。患者入院時診斷為慢性腎衰竭CKD-5D期，入院第10天查血肌酐595 μmol/L，計算其肌酐清除率為12.63 ml/min。由于患者每周血液透析3次，亞胺培南西司他丁鈉可在血液透析過程中被清除，因此臨床藥師建議應在血液透析后給予亞胺培南西司他丁鈉，滴注時間至少20～30 min。替考拉寧的藥品說明書明確指出，對于嚴重腎功能不全或血液透析者，前3天按常規劑量給藥，第4天開始調整劑量，按常規劑量的1/3，每日1次，或按常規劑量給藥，每3日1次。臨床藥師再結合患者實際情況建議首次給予替考拉寧負荷劑量0.4 g，隨后每日給予維持劑量0.2 g，第4天給藥后每隔48 h給藥1次。醫師認為替考拉寧無法經血液透析清除，且患者處于無尿狀態，0.4 g的負荷劑量對該患者而言過高，故醫師部分采納臨床藥師建議，給予替考拉寧0.2 g，iv，q24 h。臨床藥師實施的藥學監護包括：提醒醫師亞胺培南西司他丁鈉和替考拉寧聯用時要注意使用時間，長期使用可能會導致耐藥菌的過度生長，進而引發二重感染，應密切關注患者臨床表現，及時給予對癥治療；提醒護士在滴注亞胺培南西司他丁鈉時注意觀察患者是否有精神癥狀的出現，若發生癲癇應立即停止滴注，并通知醫師對癥處理；替考拉寧在輸液時會發生注射部位膿腫的現象，應注意靜脈滴注速率，滴注時間不少于30 min；替考拉寧會產生一過性的肝、腎功能障礙，少數患者可發生耳、腎毒性，該患者為慢性腎衰竭CKD-5D期，替考拉寧的清除較腎功能正常的患者緩慢，因此提醒患者一旦出現聽力下降、耳鳴、頭暈和頭疼等不適癥狀，應立即告知醫護人員。

3.2萬古霉素個體化給藥方案的制訂

入院第16天，該患者經胸心外科醫師會診后補充診斷為IE，擬換用萬古霉素抗感染治療。萬古霉素靜脈給藥后，約80%～90%由腎臟以原型排泄，少量隨膽汁和乳汁排泄；在腎功能正常的成人體內的半衰期（t1/2）約為6 h，嚴重腎功能不全者t1/2明顯延長，可達7.5 d[5]。由于高通量血液透析能清除約30%的萬古霉素[6]，故臨床藥師參照《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[4]和朱曼等[7]研究結果，根據患者體質量、透析時間和清除比例的差異，計算萬古霉素的負荷劑量應為1.0～1.5 g。考慮到患者的疾病狀態，臨床藥師建議首次給予負荷劑量1 g，隨后于每次透析結束后給予維持劑量0.5 g，并于第5次給藥前，測定患者體內萬古霉素的血藥濃度，使其維持在10 mg/L以上，而對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的復雜和重癥感染（如血流感染、重癥肺炎和IE等），血藥濃度應維持在15～20 mg/L[6，8]，推薦療程不少于6周。該患者第5次給藥前測得的體內萬古霉素的血藥谷濃度為10.49 mg/L；于入院第28、32、37和49天血液透析前測定萬古霉素血藥濃度，其谷濃度分別為17.85、16.55、18.37和19.46 mg/L。值得注意的是，入院第49天該患者萬古霉素血藥濃度已接近20 mg/L，而當血藥濃度＞20 mg/L時，萬古霉素致紅人綜合征等過敏反應的風險將會升高[8]，故建議暫停使用萬古霉素1次。第51天，重新檢查其血藥濃度為12.92 mg/L，繼續于每次血液透析結束后靜脈滴注萬古霉素0.5 g，直至療程結束。入院第57天，患者一般情況良好，無不適，查體及心臟超聲未見異常，準予出院。

4　討論

由于血液透析患者機體抵抗力低下，加上長期尿毒癥毒素、鈣磷代謝紊亂對心臟瓣膜的影響，其IE發生率明顯高于普通人群。當血液透析患者出現持續發熱時應考慮IE的可能，注意患者有無新出現的心臟雜音或雜音性質改變，并及時行超聲檢查[9]。患者入院前長期應用多種抗菌藥物，入院后3次血培養結果均為陰性，結合影像學檢查結果，最終經專家會診確診為IE。金黃色葡萄球菌是血液透析患者發生IE最常見的致病菌，因此經驗性選擇IE最佳治療藥物萬古霉素治療[10]。萬古霉素在體內基本不代謝，約80%～90%以原型經腎臟清除。患者維持性血液透析9年，無尿，每周行血液透析3次。結合患者基本情況，首次給予萬古霉素負荷劑量1 g，隨后于每次透析結束后給予維持劑量0.5 g，推薦療程至少6周[4]。由于血液透析方式、透析時間、透析劑量、透析器膜的特性存在差異，血藥濃度監測是指導萬古霉素給藥方案及劑量調整的主要方法，建議在第5次給藥前，測定萬古霉素血藥濃度，盡量使血藥谷濃度維持在15～20 mg/L。根據萬古霉素藥品說明書和《中國國家處方集》的規定，萬古霉素使用時應監測血藥濃度，谷濃度不應超過10 mg/L[11]。但近年來，國際上所有的指南和共識均建議萬古霉素血藥谷濃度應≥10 mg/L，其血藥谷濃度過低（＜10 mg/L）易誘導耐藥的發生和治療失敗率的升高，較高的萬古霉素血藥谷濃度可顯著改善患者預后，以保證達到治療目標和提高臨床有效率，而過高的谷濃度（＞20 mg/L）則易引起藥品不良反應[12]。該IE患者使用萬古霉素療程相對較長，血液透析是萬古霉素清除的主要方法，因此應密切監測患者血液中的藥物有效濃度，萬古霉素的輸注速率應維持在10～15 mg/min（1 000 mg輸注時間應＞1 h），防止輸注過快或劑量過大出現紅人綜合征等過敏反應[8]。臨床藥師告誡患者在輸液時或輸液后出現皮疹、瘙癢、頭暈和惡心等不適癥狀時，應及時告知醫護人員；多次與患者及家屬進行交流、溝通，囑患者食用含粗纖維的食物，保持大便通暢，切忌情緒激動，以免導致贅生物脫落，減輕患者焦慮等不良情緒，幫助患者樹立戰勝疾病的信心。

5　結語

臨床藥師通過對1例血液透析伴亞急性IE患者進行全程藥學監護，并結合藥物抗菌譜、實驗室和影像學檢查結果以及患者病情變化，協助醫師優化用藥方案，通過血藥濃度監測將萬古霉素藥物濃度控制在適宜的范圍內，不但解決了藥物治療過程中存在的問題，同時也避免了藥物治療的潛在風險，保證了臨床用藥的安全性與有效性。

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（編輯：張元媛）

Pharmaceutical Care forAPatient with Hemodialysis Complicated with Subacute Infective Endocarditis

LIU Zhen，HOU Xingyun，YUN Yunlei，CHEN Wansheng（Dept.of Pharmacy，Shanghai Changzheng Hospital，Shanghai 200003，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists providing pharmaceutical care for hemodialysis patients complicated with subacute infective endocarditis（IE）.METHODS：Clinical pharmacists participated in the anti-infection treatment for a hemodialysis patients complicated with subacute IE，according to the antimicrobial spectrum，laboratory and imaging findings，and patient’s condition changes，assisted physician to optimize the regimen，clinical pharmacists suggested to give imipenem cilastatin sodium after hemodialysis，adjust the initial dose of teicoplanin and give 1 g vancomycin firstly，and maintained 0.5 g after hemodialysis，then adjust its dose based on blood plasma concentration；during treatment，clinical pharmacists closely observed the treatment effect and adverse reactions，providing blood plasma concentration monitoring，medication reminding and medication education.RESULTS：Physicians adopted parts of suggestions of clinical pharmacists，no fever was found，hemogram

to normal，no abnormal echocardiography，and patient discharged.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists guarantee the safety and efficacy of drug use by adopting dose of anti-infection drugs，evaluating efficacy，monitoring adverse reactions and vancomycin plasma concentration，and assisting physicians to optimize treatment regimen.

Subacute infective endocarditis；Hemodialysis；Clinical pharmacists；Pharmaceutical care

R542.4+2；R939.6

A

1001-0408（2016）29-4150-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.39

上海醫院藥學科研項目（No.2014-YY-01-12）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：021-81886191。E-mail：116688502@qq.com

主任藥師，博士生導師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：021-81886191。E-mail：chenws126@126.com

（2015-11-06

2016-07-15）