選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療更年期血管舒縮功能失調的研究進展

李應霞，張　艷，胡春蓉#（1.重慶市第九人民醫(yī)院藥劑科，重慶　400700；.重慶市第九人民醫(yī)院身心疾病科，重慶　400700）

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療更年期血管舒縮功能失調的研究進展

李應霞1＊，張艷2，胡春蓉2#（1.重慶市第九人民醫(yī)院藥劑科，重慶400700；2.重慶市第九人民醫(yī)院身心疾病科，重慶400700）

目的：了解選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）治療更年期血管舒縮功能失調的研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就SSRIs治療更年期血管舒縮功能失調的研究進行歸納和總結。結果與結論：更年期血管舒縮功能失調的發(fā)生機制可能與下丘腦體溫調節(jié)中樞對體溫的調節(jié)有關，其調節(jié)功能的失調涉及去甲腎上腺素、5-羥色胺和促性腺激素釋放激素等多種神經遞質和雌激素對體溫調節(jié)神經元的共同影響。常用的SSRIs中，舍曲林致不良反應的發(fā)生率較高，西酞普蘭和艾司西酞普蘭的耐受性最好，帕羅西汀、西酞普蘭和艾司西酞普蘭對更年期血管舒縮功能失調患者的潮熱癥狀控制較好，可作為改善其癥狀的一線藥物，氟西汀和舍曲林可作為二線藥物。SSRIs通常在1～2周顯示出療效，治療更年期血管舒縮功能失調癥狀改善較快，若患者給藥幾天后癥狀無明顯緩解，可考慮更換其他SSRIs。SSRIs有良好的耐受性，在治療更年期血管舒縮功能失調中表現(xiàn)出較激素替代療法明顯的優(yōu)勢。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；更年期綜合征；血管舒縮功能失調；潮熱

更年期綜合征是由于卵巢卵泡數(shù)減少致其功能衰退或喪失，引起機體內分泌失調、免疫力低下和植物神經紊亂的癥候群，可導致機體多個系統(tǒng)的病理變化，造成睡眠節(jié)律紊亂、情緒激惹、抑郁和心悸[1]。更年期綜合征引起的血管舒縮功能失調表現(xiàn)為潮熱、出汗和手足發(fā)冷等，通常潮熱癥狀持續(xù)4～5年可自行緩解，約10%～15%的患者持續(xù)達7年以上[2-4]。更年期潮熱的發(fā)病機制尚不明確，可能與患者生活中的負性生活事件、職業(yè)因素和雌激素水平等相關，存在發(fā)作時間和頻率不固定等特點，臨床治療困難較大。羅曉梅等[5]的研究顯示，體內雌激素水平的降低可導致中樞神經遞質的改變，5-羥色胺（5-HT）作為在大腦皮質層和神經突觸內含量較高的抑制性神經遞質，在此過程中起著重要作用。目前，更年期血管舒縮功能失調的治療主要有激素補充療法、中樞神經系統(tǒng)調節(jié)劑和行為治療等，其中激素補充療法效果確切，但可能存在致乳腺癌和血栓等的風險[6]。選擇性5-HT再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）是治療抑郁癥的一線藥物，同時也用于焦慮癥、強迫癥、更年期綜合征和驚恐發(fā)作等，通過抑制5-HT重攝取進入突觸前細胞而增加突觸間隙5-HT的水平。20世紀90年代，使用SSRIs治療抑郁癥的同時觀察到絕經患者潮熱癥狀發(fā)生的減少，使得研究者們開始關注SSRIs在潮熱治療中的作用。SSRIs主要包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和艾司西酞普蘭等，隨著SSRIs在治療更年期綜合征方面的廣泛應用，其有效性和不良反應的報道增多。筆者查閱近年來國內外相關文獻，就SSRIs治療更年期血管舒縮功能失調的研究進展進行歸納和總結，以期為其臨床應用提供參考。

1　更年期綜合征的發(fā)病機制

更年期綜合征的發(fā)病機制主要包括內分泌、免疫、自由基和細胞凋亡等因素，這些學說相互交叉，從不同角度揭示了更年期綜合征的發(fā)病特征。

1.1內分泌因素

內分泌因素主要為卵巢功能衰退影響下丘腦-垂體-卵巢軸，從而引起性激素水平的變化。雌激素生理效應的強弱取決于雌激素水平及靶細胞-雌激素受體的含量，女性進入更年期后其生殖內分泌系統(tǒng)性激素分泌紊亂[7]，雌激素水平大幅度降低，靶組織和靶器官產生功能和組織形態(tài)學的變化，導致圍絕經前期綜合征的各種癥狀。

1.2免疫學因素

更年期女性體內免疫活性細胞不能獲得生理劑量的雌激素刺激，雌激素受體隨之下降，免疫活性細胞不能有效地產生足夠的白細胞介素2（IL-2）等免疫介質，去甲腎上腺素（NE）比例失調，導致更年期綜合征癥候群。

1.3自由基因素

自由基是化合物的分子在光熱等外界條件下，共價鍵發(fā)生均裂而形成的不成對電子或基團，對糖類、脂類、蛋白質、酶和核酸等均有損害作用，是機體代謝過程不斷產生的損害自身的毒性產物，參與機體的生理、病理過程[8-9]。王亞凡等[10]的研究指出，更年期女性自由基含量升高，自由基清除酶活性下降，體內自由基代謝紊亂致廣泛的心血管損害，引起更年期綜合征的發(fā)生。

1.4細胞凋亡因素

卵巢細胞凋亡觸發(fā)亂卵泡閉鎖，顆粒細胞減少，雌激素水平降低，促性腺激素受體減少。卵巢顆粒細胞凋亡主要受B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）和Bcl-2基因家族的細胞凋亡促進基因（Bax）調控，通過調節(jié)Bcl-2和Bax的表達，可延緩卵巢衰老，改善更年期癥狀[11]。

2　更年期血管舒縮功能失調的發(fā)病機制

更年期綜合征最常見的癥狀為潮熱，其發(fā)生原因為血管舒縮功能失調。更年期血管舒縮功能失調的發(fā)病機制與下丘腦體溫調節(jié)中樞對體溫的調節(jié)有關，與女性體內卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、皮質素、促腎上腺皮質激素（ACTH）、內啡肽和NE等不同程度升高有關，與降鈣素基因相關肽（CGRP）和5-HT等均有一定的相關性[12-13]。

2.1NE

NE是一種神經遞質，主要由交感節(jié)后神經元和腦內NE能神經末梢合成和分泌，對血管α1-受體作用較強，使全身血管產生強烈收縮效應。Morimoto Y等[14]研究發(fā)現(xiàn)，摘除卵巢的模型大鼠體內雌激素降低，NE能神經元活性增強。

2.25-HT

5-HT作為一種中樞神經遞質，是一種強血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑。腦內5-HT神經元分布的區(qū)域與下丘腦體溫調節(jié)中樞密切相關，5-HT在體溫調控中起重要作用。低溫環(huán)境下，下丘腦視前區(qū)5-HT分泌增多，促進機體產熱；下丘腦視前區(qū)5-HT神經纖維受損后，機體的產熱反應會受到抑制。5-HT導致潮熱產生的機制為雌激素水平降低或波動影響了5-HT受體系統(tǒng)的功能，從而引起體溫調節(jié)中樞不穩(wěn)定，并進一步影響促性腺激素釋放致神經元的興奮，導致潮熱發(fā)生和黃體生成素釋放增加[15]。5-HT對體溫調節(jié)的作用復雜，存在時間和劑量依賴性，外周短期使用SSRIs西酞普蘭增加了突觸5-HT濃度，可使機體處于低溫狀態(tài)；長期使用SSRIs可引起機體對低溫效應耐受[15]。

2.3促LH釋放激素

促LH釋放激素也稱為促性腺激素釋放激素（GnRH），作用于垂體產生促LH。絕經期婦女雌激素和孕激素釋放均減少，其對下丘腦的負反饋作用減弱，使促LH釋放增多。LH的釋放由下丘腦GnRH的釋放決定，機體體溫調節(jié)中樞位于下丘腦視前區(qū)，故GnRH可影響體溫調節(jié)中樞的調節(jié)作用[16]。

3　SSRIs治療更年期血管舒縮功能失調

Shams T等[17]納入11項研究的Meta分析顯示，SSRIs組較安慰劑組患者的潮熱發(fā)生頻率明顯下降，且不良反應率的差異無統(tǒng)計學意義，研究認為對有潮熱癥狀的更年期婦女，SSRIs的療效優(yōu)于激素。魯澤春[18]的研究顯示，SSRIs可通過中樞和外周機制直接或間接調節(jié)體溫，應用于更年期血管舒縮癥狀的控制。常用的SSRIs包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和艾司西酞普蘭等藥物。

3.1氟西汀

氟西汀通過選擇性抑制突觸前膜對5-HT的再攝取，增加突觸間隙的5-HT濃度，使中樞5-HT水平升高，達到增加神經活動、緩解抑郁癥狀的目的。氟西汀對NE能神經元影響小，幾乎不影響多巴胺的回收，其半衰期在同類藥物中最長，活性代謝產物的半衰期達7～15 d。氟西汀口服后在胃腸道吸收良好，血漿濃度約在6～8 h達到峰值，食物不影響其生物利用度，可用于有SSRIs停藥反應的患者。

Loprinzi CL等[19]納入81例患者的隨機、雙盲研究，氟西汀組患者潮熱評分（癥狀程度×次數(shù)）較治療前降低50%，安慰劑組患者降低36%，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.02）。結果顯示，給予患者氟西汀20 mg/d可適度改善其更年期潮熱癥狀。但由于該研究沒有排除患者年齡和他莫昔芬等干擾因素，故有待進一步論證該結論。Suvanto LE等[20]納入150例更年期血管舒縮功能失調的患者進行為期9個月的雙盲研究，分別給予安慰劑、氟西汀和西酞普蘭，起始劑量為10 mg，1個月后增至20 mg，6個月后增至30 mg，通過更年期綜合征Kupperman指數(shù)和Beck抑郁量表評分反映各組患者給藥前、后的潮熱情況。結果顯示，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），故并不推薦氟西汀和西酞普蘭用于治療更年期血管舒縮功能失調。

3.2帕羅西汀

帕羅西汀通過選擇性地抑制5-HT受體，阻斷突觸前膜對5-HT的再攝取，延長并增加5-HT的作用，從而發(fā)揮藥理作用。帕羅西汀口服吸收完全，生物利用度為50%，有明顯的首關效應，其血漿半衰期為24h，血漿蛋白結合率為95%。

2013年6月，美國食品與藥物管理局（FDA）批準帕羅西汀用于更年期中重度潮熱的血管舒縮功能失調癥狀，成為FDA批準的首個用于治療更年期潮熱的非激素類藥物[21]。甲磺酸帕羅西?。ㄉ唐访築risdelle，規(guī)格：7.5 mg）的推薦用法為7.5 mg/d，po（睡前服用）。其他被FDA批準用于治療重度抑郁癥和強迫癥的該類藥物，如鹽酸帕羅西汀（商品名：Paxil，規(guī)格：20 mg）和甲磺酸帕羅西?。ㄉ唐访篜exeva，規(guī)格：10～40 mg）的帕羅西汀含量相對較高，推薦早晨服用，初始劑量為10～20 mg，并逐漸增加劑量，上限劑量為40～60mg[22]。

帕羅西汀可明顯減少更年期血管舒縮功能失調患者潮熱發(fā)作的頻率。Stearns V等[23]的研究納入125例患者，分別給予安慰劑、帕羅西汀12.5 mg和25 mg。給藥6周后，帕羅西汀12.5 mg組患者每日潮熱發(fā)作次數(shù)由治療前的7.1次減至3.8次（減少率為46.5%），帕羅西汀25 mg組患者由6.4次減至3.2次（減少率為50.0%），安慰劑組患者由6.6次減至4.8次（減少率為27.3%），帕羅西汀組較安慰劑組均表現(xiàn)出差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。該研究還發(fā)現(xiàn)，給予帕羅西汀12.5 mg和25 mg作為起始劑量治療更年期血管舒縮功能失調，對患者潮熱癥狀的改善差異并不明顯，故帕羅西汀可在起始階段小劑量給藥，若患者未發(fā)生不良反應再逐漸增加劑量。

3.3舍曲林

舍曲林抑制5-HT再攝取的作用和對受體的選擇性均較氟西汀強，對細胞色素P450（CYP）2D6代謝酶作用較弱，其在治療范圍內的劑量和濃度呈線性關系。Grady D等[24]納入40～60歲每周潮熱發(fā)作次數(shù)＞14次的患者進行隨機的盲法試驗，給予舍曲林的起始劑量為50 mg/d，持續(xù)2周，在沒有明顯不良反應發(fā)生的情況下，舍曲林的劑量增至100 mg/d，持續(xù)4周。結果顯示，舍曲林組和安慰劑組患者潮熱發(fā)作率為39%vs. 38%，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.94）；潮熱評分降低的患者差異也無統(tǒng)計學意義（41%vs.42%，P＝0.86）；舍曲林組患者較容易發(fā)生胃腸道反應、口干和頭暈等不良反應?？梢?，舍曲林用于更年期血管舒縮功能失調患者并不能改善其潮熱癥狀，同時還會增加其不良反應發(fā)生率。Gordon PR等[25]選取未接受過激素治療的102例40～65歲的血管舒縮功能失調患者，在進行1周的潮熱癥狀監(jiān)測后，隨機分為安慰劑組和舍曲林組（50 mg/ d），通過為期4周的治療后，再進行1周的潮熱癥狀監(jiān)測。結果顯示，舍曲林組患者較安慰劑組潮熱發(fā)作次數(shù)減少5次/周，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.002）。可見，舍曲林能一定程度減少更年期血管舒縮功能失調患者的潮熱癥狀，可考慮作為其替代治療藥物。

3.4西酞普蘭

西酞普蘭是一種消旋二環(huán)酞酸衍生物，S-西酞普蘭具有藥理活性。西酞普蘭的主要藥理作用為抑制突觸間隙5-HT再攝取，且作用較同類藥物更強，選擇性更高，對其他神經遞質受體和酶類的作用微弱甚至沒有，故具有良好的耐受性和服藥依從性。西酞普蘭為高親脂性化合物，口服后在腸道吸收迅速且完全，2～4 h達到血清峰濃度。西酞普蘭治療抑郁癥的起始劑量為10 mg/d，上限劑量為60 mg/d，主要通過肝藥酶CYP3A4和CYP2C19代謝，對CYP2D6抑制作用較弱[26]。

Barton DL等[27]的研究納入254例更年期血管舒縮功能失調患者，結果顯示西酞普蘭組患者的潮熱評分和發(fā)生率均較安慰劑組有明顯改善，安慰劑組患者潮熱發(fā)作次數(shù)減少2.0次，西酞普蘭10 mg組減少7.0次，西酞普蘭20 mg組減少7.7次，西酞普蘭30 mg組減少10.7次，西酞普蘭不同劑量組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?？梢?，西酞普蘭可顯著減少更年期血管舒縮功能失調患者的潮熱癥狀。關于西酞普蘭劑量的選擇，推薦以10 mg作為初始劑量，必要時可增至20 mg，考慮到藥物的毒副作用并不推薦其劑量增至30mg。

3.5艾司西酞普蘭

艾司西酞普蘭是R，S-西酞普蘭的活性S-對映體，于2002年8月通過FDA批準，其對5-HT的再攝取抑制作用為西酞普蘭右旋異構體的30倍以上，是目前選擇性最高的SSRIs。Freeman EW等[28]的研究納入205例未接受激素治療的更年期血管舒縮功能失調患者，給藥8周后，艾司西酞普蘭組患者的潮熱發(fā)作次數(shù)減少4.60次（55%），安慰劑組患者減少3.20次（36%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且在藥物治療的5～8周，安慰劑組患者的潮熱發(fā)作次數(shù)明顯多于艾司西酞普蘭組，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.02）；艾司西酞普蘭組患者的脫落率僅為4%，無明顯不良反應的發(fā)生?？梢?，未接受激素治療的更年期血管舒縮功能失調患者給予艾司西酞普蘭10～20 mg/d可有效緩解其潮熱癥狀，且具有良好的耐受性。

4　結語

綜上所述，更年期血管舒縮功能失調的發(fā)生機制可能與下丘腦體溫調節(jié)中樞對體溫的調節(jié)有關，其調節(jié)功能的失調涉及NE、5-HT和GnRH等多種神經遞質和雌激素對體溫調節(jié)神經元的共同影響。SSRIs中舍曲林致不良反應的發(fā)生率較高，西酞普蘭和艾司西酞普蘭的耐受性最好，帕羅西汀、西酞普蘭和艾司西酞普蘭對更年期血管舒縮功能失調患者的潮熱癥狀控制較好，可作為改善其癥狀的一線藥物，氟西汀和舍曲林可作為二線藥物。SSRIs通常在1～2周顯示出療效，治療更年期血管舒縮失調癥狀改善較快，若患者給藥幾天后癥狀無明顯緩解，可考慮更換其他SSRIs。SSRIs有良好的耐受性，在治療更年期血管舒縮功能失調中表現(xiàn)出較激素替代療法明顯的優(yōu)勢。SSRIs目前的研究存在研究時間較短，均以安慰劑作為對照研究等不足之處，后期應將研究周期延長至6～12個月，選擇同類藥物進行對照研究，以期得出SSRIs在更年期血管舒縮功能失調治療中更全面的有效性和不良反應方面的數(shù)據(jù)支持。

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（編輯：陶婷婷）

R749.92

A

1001-0408（2016）29-4167-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.45

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：023-68207249。E-mail：437937961@qq.com

主任醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結合，風濕免疫。電話：023-68864991。E-mail：723356650@qq.com

（2015-12-31

2016-08-31）