瑞舒伐他汀防治心血管疾病的研究進展

余　勛（威寧彝族回族苗族自治縣人民醫院心血管內科，貴州威寧　553100）

瑞舒伐他汀防治心血管疾病的研究進展

余勛＊（威寧彝族回族苗族自治縣人民醫院心血管內科，貴州威寧553100）

目的：關注瑞舒伐他汀防治心血管疾病的研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就瑞舒伐他汀防治心血管疾病的研究進行歸納和總結。結果與結論：瑞舒伐他汀與其他傳統他汀類藥物相比，其化學結構上含有一個極性碳酸基側鏈，可降低與脂類細胞的親和力，高選擇性地進入肝細胞；其甲基氨苯磺胺基團具有強親水性，更易被肝臟攝入。瑞舒伐他汀在體內具有良好的藥動學線性特征。瑞舒伐他汀在調脂、穩定和逆轉動脈粥樣硬化斑塊以及抗炎、抗氧化等防治心血管疾病方面具有明顯療效，與其他他汀類藥物相比具有使用劑量小、效果明顯和安全性高等優勢。瑞舒伐他汀的研究方向為對其安全性、局限性和作用機制的深入、系統地研究。

瑞舒伐他汀；心血管疾病；調脂；動脈粥樣硬化；抗氧化

心血管疾病、傳染病和癌癥為當前人類死亡的三大主要原因，其中心血管疾病的發病人數最多，主要表現為高血壓、高血脂和動脈粥樣硬化等。預計至2030年，全球每年死于心血管疾病的患者將增至2 330萬[1]。隨著我國經濟的快速發展，居民膳食結構的改變和人口老齡化的加速，心血管疾病呈逐年遞增趨勢。目前，我國約有2.9億心血管疾病患者，每年約有400萬患者死于該類疾病，成為嚴重威脅我國居民健康的首要因素[2]。他汀類藥物在心腦血管疾病二級預防中已得到循證醫學的廣泛支持，可有效防治動脈粥樣硬化斑塊形成，并明顯降低心血管事件的發生。瑞舒伐他汀為他汀類藥物家族的新成員，具有比其他他汀類藥物更強的調脂效果及相似的安全性，被稱為強效的血脂調節藥[3]。筆者查閱近年來國內外相關文獻，就瑞舒伐他汀防治心血管疾病的研究作一綜述。

1　作用機制

1.1他汀類藥物的作用機制

他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，降低膽固醇的水平以達到降脂的目的[4]。動脈粥樣硬化斑塊通常由含炎性細胞的脂質和細胞外基質構成的纖維帽形成，動脈粥樣硬化則主要為炎性反應與血管內皮功能障礙相互作用所引起的動態病變過程[5]。心血管疾病患者動脈粥樣硬化斑塊或外周血中的C反應蛋白（CRP）均可引起巨噬細胞活化，并介導T淋巴細胞活化。他汀類藥物可以有效地改善心肌缺血在灌注狀態下的內皮功能，從而使膽固醇水平下降，炎性細胞減少，使血小板激活因子與白細胞黏附、單核細胞與內皮細胞黏附均相應減少。他汀類藥物通過改變血小板膜膽固醇的含量來改變膜的流動性，使血小板凝集減少，抑制血栓形成，防止斑塊再生長[6-7]。

1.2瑞舒伐他汀的作用機制

瑞舒伐他汀是20世紀80年代末期合成并篩選所得的氨基嘧啶衍生物，屬于他汀類調脂藥物，能夠調節內皮型一氧化氮合酶（NOS）的表達，抑制內皮素生成，延緩粥樣硬化病變，增加NO的合成與釋放，減少氧自由基產生，同時可有效改善動脈的內皮功能和彈性，有利于改善動脈舒張程度，進而減少心腦血管不良事件的發生[8]。瑞舒伐他汀與其他傳統他汀類藥物相比，其化學結構上含有一個極性碳酸基側鏈，可降低與脂類細胞的親和力，高選擇性地進入肝細胞而不易進入其他組織細胞，肌肉毒性較小；瑞舒伐他汀具有的甲基氨苯磺胺基團具有強親水性，更易被靶器官肝臟攝入。瑞舒伐他汀通過細胞色素P450（CYP）2C9同工酶進行代謝，因此在與其他藥物聯用時較少發生相互作用[9]。

2　藥動學

瑞舒伐他汀口服后可被機體快速吸收，其血藥濃度在服藥后3～5 h達到峰值[10]。Lee YJ等[11]的研究表明，無論單劑量還是多劑量服用瑞舒伐他汀，其血藥濃度時間-曲線下面積（AUC）和最大峰濃度（cmax）均表現出良好的線性特征，且在相同劑量下，受試的白種人群與亞洲人群表現出明顯的差異，白種人群患者的AUC和cmax均約為亞洲人群患者的50%。張紅等[12]的研究旨在觀察瑞舒伐他汀在我國健康志愿者體內單次和多次給藥的藥動學特征。結果顯示，受試者單次口服瑞舒伐他汀5～20 mg時，均顯示出線性的藥動學特征，且連續給藥8 d在受試者體內不會產生藥物蓄積；單次口服瑞舒伐他汀鈣片10 mg或20 mg后，達峰時間（tmax）僅為歐洲人群的3/4，AUC和cmax約為歐洲人群的2～4倍。結果表明，瑞舒伐他汀在中西方受試者體內的藥動學特征存在一定的差異。

瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物相比，其在體內具有更長的半衰期（t1/2）（20 h），更有利于其藥效的發揮[13]。放射性標記試驗顯示，瑞舒伐他汀在體內代謝過程中約90%以原型隨糞便排泄，僅10%經CYP2C9和CYP2C19代謝為5S-瑞舒伐他汀酯和N-去甲基瑞舒伐他汀，隨尿液排泄，其發生代謝性相互作用的可能性較其他他汀類藥物小[14]。Lee HK等[15]的研究顯示，瑞舒伐他汀經靜脈給藥后約72%經肝臟清除，28%經腎臟清除，主要由CYP2C9和CYP2C19進行緩慢代謝，其藥動學不受患者輕、重度肝損傷的影響。文愛東等[16]的研究采用液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）法測定我國健康志愿者血漿中瑞舒伐他汀的濃度。結果顯示，受試者單劑量口服瑞舒伐他汀鈣片5、10、20 mg后，其cmax分別為8.32、14.8、20.1 ng/ml，AUC分別為75.8、151.0、258.0 ng/ml，且表現出個體差異。Martin PD等[17]研究顯示，瑞舒伐他汀在10～80 mg劑量下呈現線性藥動學特征，單劑量口服瑞舒伐他汀10、20、40、80 mg時，其cmax分別為3.75、6.79、10.3、30.1 ng/ml，AUC分別為31.6、56.8、98.2、268.0 ng/ml。比較以上兩項研究中相同劑量的瑞舒伐他汀對應的不同人群的藥動學數據，可見瑞舒伐他汀在中西方人群中存在著明顯差異。

3　臨床應用

3.1調脂

瑞舒伐他汀具有調脂的作用，可減少肝臟內膽固醇的合成，降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加肝細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體來增強LDL膽固醇（LDL-C）的攝取和代謝，有效降低心血管疾病的發病風險[18]。Karlson BW等[19]的研究納入38 052例高血脂患者，進行為期6周的不同劑量的阿伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的比較研究。結果顯示，瑞舒伐他汀10 mg/d可使患者LDL-C水平降低39%，達到同等效果需要的阿伐他汀和辛伐他汀分別為15 mg/d和39 mg/d；瑞舒伐他汀15 mg/d可使患者LDL-C水平降低44%，達到同等效果需要的阿伐他汀和辛伐他汀分別為29 mg/d和72 mg/d；瑞舒伐他汀20 mg/d可使患者LDL-C水平降低50%，達到同等效果需要的阿伐他汀為70 mg/d，且超出辛伐他汀極限劑量80 mg/d所達到的效果。可見，低劑量的瑞舒伐他汀即可表現出良好的降脂作用。此外，瑞舒伐他汀還可顯著降低總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）的含量。Anagnostis P等[20]比較了阿伐他汀（20 mg/d）和瑞舒伐他汀（10 mg/d）對血脂異常患者的療效，療程均為12周。結果顯示，瑞舒伐他汀組患者LDL-C水平降低49.2%，TC水平降低37.5%，TG水平降低33.3%，明顯高于阿伐他汀組的42.7%、33.8%、29.5%。可見，瑞舒伐他汀具有良好的降低LDL-C、TC和TG水平的作用。徐巖等[21]比較了瑞舒伐他汀和阿伐他汀對老年冠心病患者的降脂效果。結果顯示，兩組患者治療后LDL-C水平均有下降，LDL-C水平達標率分別為82%和68%。吳云良等[22]的研究納入60例老年冠心病患者，分別給予瑞舒伐他汀10 mg/d和辛伐他汀20 mg/d，連續給藥7 d。結果顯示，瑞舒伐他汀組患者的TC、LDL和TG水平分別由治療前的5.4、2.7、2.5 ng/ml降至4.3、1.9、1.8 ng/ml，辛伐他汀組患者的TC和LDL水平分別由治療前的5.3、2.6 ng/ml降至3.6、1.7 ng/ml，差異均有統計學意義（P＜0.05）；辛伐他汀組患者的TG水平由治療前的2.3 ng/ml降至1.9 ng/ml，差異無統計學意義（P＞0.05）。可見，瑞舒伐他汀比辛伐他汀表現出更好的降脂效果。

3.2穩定、逆轉動脈粥樣硬化斑塊

血管內超聲（IVUS）能精準反映斑塊形態，為評估斑塊形態和負荷提供可靠、有力的證據，被認為是評估斑塊的金標準[23]。2006年，瑞舒伐他汀對IVUS檢測的冠狀動脈粥樣硬化病變的影響（ASTEROID）研究[24]首次報道了瑞舒伐他汀可逆轉動脈粥樣硬化斑塊。該項研究納入507例冠心病患者給予瑞舒伐他汀40 mg/d，其中349例患者在治療前和治療2年后接受IVUS檢查，結果顯示64%的患者冠脈粥樣硬化斑塊體積明顯減小，顯示瑞舒伐他汀具有一定的逆轉動脈粥樣硬化斑塊的作用。Raber L等[25]的研究納入103例急性心肌梗死患者，給予瑞舒伐他汀10 mg/d，治療13個月后IVUS復查顯示，血管內腔截面積由治療前的（15.74±5.64）mm2縮小至（15.23±5.38）mm2，斑塊平均面積由治療前的（7.1±3.22）mm2縮小至（6.75± 3.15）mm2，斑塊總體積由治療前的（248.4±112.69）mm3縮小至（235.95±110.25）mm3，治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.001），可見瑞舒伐他汀具有逆轉穩定斑塊的作用。Lee CW等[26]比較了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀逆轉動脈粥樣斑塊的效果，分別給予瑞舒伐他汀10 mg/d（n＝128）和阿托伐他汀20 mg/d（n＝143），治療13個月后經IVUS復查顯示，瑞舒伐他汀組的斑塊總體積縮小（10.6±7.4）%，明顯高于阿托伐他汀組[（11.0±3.9）%]，顯示出瑞舒伐他汀在逆轉斑塊中的良好作用。Puri R等[27]的研究比較了瑞舒伐他汀在男性和女性患者間逆轉動脈粥樣斑塊的差異，治療104周后經IVUS復查顯示，瑞舒伐他汀組女性患者的斑塊消退率為（1.88±0.25）%，明顯高于男性患者[（0.98±0.15）%]，差異有統計學意義（P＝0.002），可見，瑞舒伐他汀逆轉斑塊作用方面存在著一定的性別差異。

3.3抗炎和抗氧化

機體在慢性炎癥狀態下，內皮細胞會受到一定損傷，氧化應激水平增高，導致心血管疾病發生率的增加。瑞舒伐他汀具有抗炎和抗氧化等功效，對于心血管疾病的預防有著積極作用。Li JJ等[28]的研究納入37例血脂異常患者，分別給予瑞舒伐他汀連續治療和隔日治療6周。結果顯示，連續治療組患者LCL-C水平降低37.5%，炎癥標志物CRP水平降低18.3%；隔日治療組患者對應的指標分別降低36.9%和16.7%。Xie W等[29]的研究納入159例急性冠脈綜合征患者，給予瑞舒伐他汀20 mg/d治療30 d。結果顯示，患者的miR-155基因表達、心肌肌鈣蛋白（cTnI）和多種炎癥標志因子[如γ-干擾素（INF-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等]表達水平均顯著下降，蛋白酪氨酸磷酸酶（SHIP-1）表達水平顯著上升，表明瑞舒伐他汀可能通過miR-155/SHIP-1信號途徑來降低機體炎癥反應。Kei A等[30]的研究納入33例血脂異常患者，給予瑞舒伐他汀40 mg/d治療3個月，結果顯示氧化低密度脂蛋白（ox-LDL-C）含量較基準值降低24.6%，8-異前列腺素F2a（8-iso-PGF2a）含量較基準值降低27.7%。ox-LDL-C和8-iso-PGF2a是機體內氧脅迫相關因子，被認為是心血管疾病的關鍵性標志物。Kei A等[30]的研究證實了瑞舒伐他汀在心血管疾病的防治中具有抗氧化應激和免疫調節作用。

4　安全性

瑞舒伐他汀具有較好的安全性和耐受性。Guo YM等[31]的研究比較了不同劑量的他汀類藥物對≥80歲血脂異常患者的療效，療程均為12周。結果顯示，瑞舒伐他汀5 mg/d組患者LDL-C和TC分別降低9.6%和6.5%，與阿伐他汀20 mg/d組、辛伐他汀20 mg/d組患者間對應指標的差異無統計學意義（P＞0.05），但低劑量的瑞舒伐他汀用藥更安全。此外，瑞舒伐他汀在藥物代謝方面的獨特性也為其安全性提供了保障。瑞舒伐他汀為親水性藥物，不通過CYP3A4代謝，90%以原型通過腎和腸道代謝，僅10%通過CYP2C9和CYP2C19代謝，與其他常用的心血管藥物聯用時，藥物之間發生相互作用的可能性較小。但是，也有瑞舒伐他汀致不良反應的報道，如在石文斌等[32]的研究中，1例患者單獨口服瑞舒伐他汀鈣后出現明顯的肝功能異常、精神減退、食欲不振等不良反應，停藥治療后肝功能恢復正常。

5　結語

綜上所述，瑞舒伐他汀作為一種新型的強效他汀類藥物，在調脂、穩定和逆轉動脈粥樣硬化斑塊以及抗炎、抗氧化等防治心血管疾病方面具有明顯療效，與其他他汀類藥物相比具有使用劑量小、效果明顯和安全性高等優勢，但仍存在一些不足之處：瑞舒伐他汀的研究主要集中在臨床治療心血管疾病的療效，其安全性和局限性的研究相對較少；瑞舒伐他汀的作用機制研究尚不夠深入。隨著對瑞舒伐他汀的作用機制、療效、安全性和局限性的深入、系統地研究，有待其得到更好的開發與臨床應用。

[1]Mathers CD，Loncar D.Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030[J].PLoS Med，2006，3（11）：e442.

[2]Richter CK，Skulas-Ray AC，Champagne CM，et al.Plant protein and animal proteins：do they differentially affect cardiovascular disease risk?[J].Adv Nutr，2015，6（6）：712.

[3]鄒克勇.瑞舒伐他汀應用研究進展[J].醫學信息，2013，26（4）：33.

[4]Rosenson RS.Rosuvastatin：a new inhibitor of HMG-coA reductase for the treatment of dyslipidemia[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2003，1（4）：495.

[5]Laumen H，Skurk T，Hauner H.The HMG-CoA reductase inhibitor rosuvastatin inhibits plasminogen activator inhibitor-1 expression and secretion in human adipocytes[J]. Atherosclerosis，2008，196（2）：565.

[6]Wierzbicki AS.Lipid-altering therapies and the progression of atherosclerotic disease[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2007，30（2）：155.

[7]Resch U，Tatzber F，Budinsky A，et al.Reduction of oxidative stress and modulation of autoantibodies against modified low-density lipoprotein after rosuvastatin therapy[J]. Br J Clin Pharmacol，2006，61（3）：262.

[8]Riondino S，Petrini N，Donato L，et al.Effects of rosuvastatin on platelet inhibition by clopidogrel in cardiovascular patients[J].J Thromb Thrombolysis，2009，28（2）：151.

[9]Martin PD，Dane AL，NwoseE D，et al.No effect of age and gender on the pharmacokinetics of rosuvastatin：a new HMG-CoA reductase inhibitor[J].J Clin Pharmcol，2002，42（10）：1116.

[10]張紅，熊玉卿.單次口服瑞舒伐他汀鈣片在中國健康志愿者的藥代動力學[J].中國臨床藥理學雜志，2007，23（4）：268.

[11]Lee YJ，Jeong DU.Obstructive sleep apnea syndrome is associated with higher diastolic blood pressure in men but not in women[J].Am J Hypertens，2014，27（3）：325.

[12]張紅，熊玉卿.連續口服多劑量國產瑞舒伐他汀鈣片的藥動學[J].中國藥學雜志，2007，42（23）：1818.

[13]Schneck D，Knopp R，Ballantyne C，et al.Comparative effects of rosuvastatin and atorvastatin across their dose ranges in patients with hypercholesterolemia and without active arterial disease[J].Am J Cardiol，2003，91（1）：33.

[14]Lin J，Zhang Y，Zhou H，et al.CYP2C9 genetic polymorphism is a potential predictive marker for the efficacy of rosuvastatin therapy[J].Clin Lab，2015，61（9）：1317.

[15]Lee HK，Hu M，Lui SSh，et al.Effects of polymorphisms in ABCG2，SLCO1B1，SLC10A1 and CYP2C9/19 on plasma concentrations of rosuvastatin and lipid response in Chinese patients[J].Pharmacogenomics，2013，14（11）：1283.

[16] 文愛東，畢琳琳，羅曉星，等.LC/MS/MS法測定中國健康志愿者血漿中瑞舒伐他汀濃度及藥動學[J].解放軍藥學學報，2007，23（2）：110.

[17]Martin PD，Warwick MJ，Dane AL，et al.A double-blind，randomized，incomplete crossover trial to assess the doses proportionality of rosuvastatin in healthy volunteers[J]. Clin Ther，2003，25（8）：2215.

[18]劉雯.瑞舒伐他汀調脂治療的臨床研究進展[J].中國保健營養，2014，24（2）：983.

[19]Karlson BW，Palmer MK，Nicholls SJ，et al.Doses of rosuvastatin，atorvastatin and simvastatin that induce equal reductions in LDL-C and non-HDL-C：results from the VOYAGER meta-analysis[J].Eur J Prev Cardiol，2015，23（7）：744.

[20]Anagnostis P，Adamidou F，Slavakis A，et al.Comparative effect of atorvastatin and rosuvastatin on 25-hydroxyvitamin D levels in non-diabetic patients with dyslipidaemia：a prospective randomized open-label pilot study[J]. Open Cardiovasc Med J，2014，8（1）：55.

[21]徐巖，徐予.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對老年冠心病患者降脂療效的對比觀察[J].醫藥論壇雜志，2009，30（3）：73．

[22]吳云良，李曉嵐，程紅勝，等.瑞舒伐他汀與辛伐他汀在老年冠心病患者中降脂療效及安全性比較[J].心腦血管病防治，2009，30（6）：228.

[23]Shanmugam N，Roman-Rego A，Ong P，et al.Atherosclerotic plaque regression：fact or fiction[J].Cardiovasc Drugs Ther，2010，24（4）：311.

[24]Nissen SE，Nicholls SJ，Sipahi I，et al.Effect of very highintensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis：the ASTEROID trial[J].JAMA，2006，295（13）：1556.

[25]Raber L，Taniwaki M，Zaugg S，et al.Effect of high-intensity statin therapy on atherosclerosis in non-infarct-related coronary arteries（IBIS-4）：a serial intravascular ultrasonography study[J].Eur Heart J，2015，36（8）：490.

[26]Lee CW，Kang SJ，Ahn JM，et al.Comparison of effects of atorvastatin（20 mg）versus rosuvastatin（10 mg）therapy on mild coronary atherosclerotic plaques：from the ARTMAP trial[J].Am J Cardiol，2012，109（12）：1700.

[27]Puri R，Nissen SE，Shao M，et al.Sex-related differences of coronary atherosclerosis regression following maximally intensive statin therapy：insights from SATURN[J]. JACC Cardiovasc Imaging，2014，7（10）：1013.

[28]Li JJ，Yang P，Liu J，et al.Impact of 10 mg rosuvastatin daily or alternate-day on lipid profile and inflammatory markers[J].Clin Chim Acta，2012，413（1/2）：139.

[29]Xie W，Li P，Wang Z，et al.Rosuvastatin may reduce the incidence of cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes receiving percutaneous coronary intervention by suppressing miR-155/SHIP-1 signaling pathway[J].Cardiovasc Ther，2014，32（6）：276.

[30]Kei A，Tellis C，Liberopoulos E，et al.Effect of switch to the highest dose of rosuvastatin versus add-on-statin fenofibrate versus add-on-statin nicotinic acid/laropiprant on oxidative stress markers in patients with mixed dyslipidemia[J].Cardiovasc Ther，2014，32（4）：139.

[31]Guo YM，Huang ST.The analysis of statins using in the elderly patients with coronary heart disease[J].Chin J Cardiovasc Rev，2012，10（9）：652.

[32]石文斌，寧宇杉，龐莉莉，等.瑞舒伐他汀鈣致急性肝功能損害1例[J].藥物流行病學雜志，2013，22（6）：339.

（編輯：陶婷婷）

R969.4

A

1001-0408（2016）29-4174-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.47

＊副主任醫師。研究方向：心血管疾病診治。電話：0857-6225600。E-mail：2777092468@qq.com

（2016-05-16

2016-08-18）