正確認識阿司匹林的不良反應

汪 芳

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·述評·

正確認識阿司匹林的不良反應

汪 芳

為了提高對阿司匹林不良反應的正確認識，避開臨床使用誤區，本文簡述了阿司匹林常見及罕見的不良反應，以及相應的預防和處理策略。正確認識阿司匹林不良反應，有效進行預防并規范使用阿司匹林，可以降低阿司匹林不良反應的發生，并使獲益最大化。

阿司匹林；藥物毒性；綜述

汪芳.正確認識阿司匹林的不良反應[J].中國全科醫學，2016，19(32)：3897-3901.[www.chinagp.net]

WANG F.Correct understanding of side effects of aspirin[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3897-3901.

阿司匹林歷經百年，在心血管病的預防和治療中處于不可動搖的基石地位，已被廣泛應用于臨床實踐。然而，任何藥物均是一柄“雙刃劍”，治療獲益的同時，不良反應也不容忽視。但盲目陷入“阿司匹林是不安全的”“阿司匹林易導致大出血”等誤區，對阿司匹林望而卻步的態度亦不可取。只有正確認識阿司匹林的不良反應，規范使用阿司匹林，合理預防與處理其帶來的不良反應，才能有效避免危害，使獲益最大化。本文將通過回顧分析阿司匹林常見及罕見的不良反應，以及臨床有效的預防和處理策略，為全面認識阿司匹林的不良反應提供參考建議。

1 消化道不良反應

常見的阿司匹林不良反應以消化道不良反應為主，其中惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛等較為常見，長期或大劑量服用可導致消化道出血或潰瘍，但嚴重的消化道出血較為罕見。研究表明，阿司匹林引起的消化不良癥狀占20%，包括胃灼熱、反酸、惡心、腹脹、腹痛、胃部不適等[1]。另有研究表明，服用阿司匹林與安慰劑的患者上消化道潰瘍發生率分別為1.5%和1.3%(P=0.08)[2]。對22項研究進行的薈萃分析顯示，與安慰劑比較，服用小劑量阿司匹林，每年每1 000例患者中僅增加消化道出血1.2例[3]。

1.1 消化道不良反應發生機制 阿司匹林之所以會引起消化道不良反應，一方面是因為其對消化道黏膜有局部刺激作用。阿司匹林可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障。當阿司匹林在胃內崩解時，使白三烯等細胞毒性物質釋放增多，進而刺激并損傷胃黏膜。此外，阿司匹林也可損傷腸黏膜屏障[4]。另一方面是因為阿司匹林具有全身作用，也是消化道損傷的主要原因。前列腺素(prostaglandin,PG)能夠維持消化道黏膜上皮細胞的自我更新及微血管的血液流動，在消化道黏膜防御機制中發揮重要作用[5-6]。阿司匹林使環氧合酶(cyclooxygenase,COX)活性中心的絲氨酸乙酰化，抑制胃黏膜COX-1和COX-2活性，從而導致PG生成減少，引起消化道黏膜的損傷[4]。

1.2 與其他抗血小板藥物的比較 阿司匹林引起消化道不良反應并非其特有作用，因為抗血小板藥物均存在消化道出血風險，然而小劑量阿司匹林引起上消化道出血風險并不高于氯吡格雷和其他非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)[7]。納入19 185例患者的CAPRIE研究顯示，阿司匹林與氯吡格雷比較，二者任何出血事件發生率相似，分別為9.28%和9.27%；而阿司匹林消化道出血發生率稍高(2.66%與1.99%,P<0.05)，但該研究中阿司匹林的劑量較大，為325 mg/d[8]，非目前臨床常用的小劑量阿司匹林。另有回顧性研究顯示，阿司匹林與氯吡格雷引起消化道出血風險相似，相對危險度分別為2.7和2.8[9]。氯吡格雷作為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑并不直接損傷消化道黏膜，但氯吡格雷可以影響潰瘍愈合，其通過抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子，從而阻礙新生血管生成，加重已存在的消化道黏膜損傷[4]，氯吡格雷單藥引起消化道癥狀和出血的發生率分別約為15%和2%[8]。

小劑量阿司匹林與氯吡格雷對消化道不良反應的影響是類似的，做好消化道不良反應的預防工作十分重要。在應用阿司匹林之前，首先應該對消化道損傷高危人群進行篩查。

1.3 消化道不良反應危險因素與高危人群識別 常見的消化道不良反應高危人群包括：幽門螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)感染者；雙聯抗血小板治療或合用抗凝藥物者；65歲以上的老年人；有消化道出血、潰瘍病史、消化不良或胃食管反流癥狀者；合用NSAIDs或糖皮質激素者；此外，還包括吸煙、飲酒者等[4]。

Hp感染與消化道疾病的發生有關，我國Hp總感染率高達56.22%[10]。Hp感染可能增加阿司匹林相關消化道不良反應：Hp陽性者使用阿司匹林發生十二指腸潰瘍的風險增加〔OR=18.5，95%CI(2.3，149.4)〕[1]。另外，抗血小板藥物聯合使用或抗血小板藥物與抗凝藥物聯合使用會使上消化道出血的風險增加2～7倍[11]。研究發現，阿司匹林單藥所致上消化道出血的風險為1.8〔95%CI(1.5,2.1)〕，阿司匹林聯合氯吡格雷的風險為7.4〔95%CI(3.5,15.0)〕[11]。由于我國Hp感染率高，且目前雙聯抗血小板治療應用廣泛，故給予抗血小板藥物治療時須提高警惕。

另外，老年患者也易發生阿司匹林相關消化道不良反應。研究發現，年齡每增加1歲，阿司匹林相關上消化道出血風險增加2.3%[12]。年齡≤65歲者使用小劑量阿司匹林(75 mg/d)消化性潰瘍穿孔的發生率為0.1‰，年齡>65歲者為1.07‰[13]。既往有消化道疾病病史的患者出現消化道不良反應的風險亦明顯增加，發生過消化性潰瘍出血的患者其危險增加13倍[14]。

1.4 消化道不良反應的處理 當發生消化道不良反應時，是否停用抗血小板藥物，需要根據消化道不良反應的危險和心血管病的危險個體化評價。如果患者僅表現為消化不良癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；如患者發生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩定。但患者因停用抗血小板藥物會增加血栓事件風險，尤其是急性冠脈綜合征、植入裸金屬支架1個月內、植入藥物涂層支架6個月內的患者，建議盡量避免完全停用抗血小板藥物。患者聯合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，如果發生出血，應考慮減少藥物種類和劑量。當嚴重消化道出血威脅生命時，可能需要停用所有的抗凝藥物和抗血小板藥物[4]。

對于阿司匹林相關消化道不良反應，通常選用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)、H2受體拮抗劑(H2receptor antagonist,H2RA)和胃黏膜保護劑，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療。納入320例既往服用阿司匹林后發生消化道出血的患者，分別換用氯吡格雷(氯吡格雷組)或添加奧索美拉唑(阿司匹林聯合PPI組)治療，1年后氯吡格雷組再次發生消化道出血比例為8.6%，阿司匹林聯合PPI組為0.7%，顯著低于氯吡格雷組(P=0.001)[15]，所以PPI是預防和治療阿司匹林相關消化道不良反應的首選藥物。

同時長期中斷抗栓治療將明顯增加心血管不良事件的風險[16]。經過積極治療患者出血情況穩定后，應該考慮盡早恢復抗栓治療。阿司匹林相關消化道出血在經過PPI治療和/或內鏡下止血后，在嚴密監測下至少觀察24 h，如沒有發生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPI聯合用藥，同時密切監測患者出血復發的可能[4]。

所有需長期服用抗血小板藥物的患者建議檢測并根除Hp。目前推薦PPI、克拉霉素、阿莫西林加鉍劑的四聯療法，療程10～14 d 。其他可選方案包括三聯療法、序貫療法及個體化治療等[4]。

2 消化道以外不良反應

2.1 顱內出血 阿司匹林引起的顱內出血十分罕見，研究表明,每年每1 000例患者中，發生出血性腦卒中不足0.4例[17]。對22項研究進行的薈萃分析顯示，與安慰劑比較，使用阿司匹林引起的顱內出血絕對風險增加率相當低，僅為0.03%，即3 333例接受阿司匹林治療的患者，每年將增加1例顱內出血事件[3]。發生顱內出血后，如出血不能通過有效介入治療控制，需暫停抗血小板藥物，但需與血栓事件風險權衡，特別是患者植入支架后。目前沒有逆轉多數抗血小板藥物活性的有效方法，輸注新鮮的血小板是唯一可行的方法。盡管輸血對臨床預后有不利影響，血流動力學穩定、血紅蛋白水平低于70 g/L時輸血可獲益[18]。在術后2周出血完全控制后，應繼續小劑量口服阿司匹林預防缺血性事件的發生[19]。

2.2 顱外出血及其他 阿司匹林引起顱外出血亦罕見。2009年抗栓臨床試驗協作組(Antithrombotic Trialists′Collaboration,ATTC)薈萃分析結果顯示，阿司匹林未顯著增加患者顱外出血風險。整體分析發現，每1 000例服用小劑量阿司匹林的患者中，大約有0.3例會出現預期的嚴重顱外出血事件，發生率低于0.1%[20]。統計國內文獻報道的206例發生不良反應患者中，紫癜為18例，硬膜外腔出血為3例，子宮出血為1例[21]。

此外，阿司匹林還能引起皮疹、哮喘、Reye綜合征、水楊酸反應、聽力損害、肝臟毒性、腎損害等各系統損害，應提高警惕，積極治療[21-22]。

3 規范使用阿司匹林

雖然阿司匹林可引起以上不良反應，但這些不良反應并非不可避免，合理規范使用阿司匹林可起到有效的預防作用。

3.1 合適的劑型 消化道不良反應為阿司匹林常見的不良反應，選用合適的劑型可預防或減少消化道不良反應。一項將普通阿司匹林與阿司匹林腸溶片臨床應用引起消化道不良反應(上腹不適、惡心、食欲不振)進行比較的研究顯示，患者服藥1周后，阿司匹林腸溶片消化道不良反應發生率為6.80%，明顯低于普通阿司匹林的12.39%(P<0.05)[23]。阿司匹林致消化道并發癥治療(MAGIC)研究納入1 454例使用阿司匹林≥1個月的心血管病高危患者(近90%有心腦血管疾病病史)，其中約90%患者使用100 mg阿司匹林腸溶劑型(100 mg腸溶阿司匹林組)，約10%則使用81 mg阿司匹林緩沖劑型〔阿司匹林緩沖劑型指將碳酸鈣或氧化鎂與阿司匹林混合，以中和(緩沖)胃內酸性環境，起到胃保護的作用〕(81 mg緩沖劑型組)，平均療程為4.6年。行胃鏡檢查發現，與81 mg緩沖劑型組比較，100 mg腸溶阿司匹林組的十二指腸潰瘍和糜爛風險降低53%(P=0.000 2)[24]。以上研究提示阿司匹林腸溶劑型所致胃黏膜損傷更低。

3.2 合適的劑量 阿司匹林出血風險呈劑量依賴性，而抗血小板作用不隨劑量增加而增加。一項納入50項隨機對照試驗，共包含338 191例患者的薈萃分析評估了不同劑量阿司匹林的出血并發癥風險。結果發現,阿司匹林<100 mg、100～325 mg、>325 mg的腦卒中、胃腸出血及總體出血風險依次遞增[7]。2002年ATTC對287項臨床研究的薈萃分析顯示，大劑量(500～1 500 mg/d)阿司匹林的療效不優于小劑量(75～150 mg/d)，且大劑量阿司匹林的胃腸道毒性更大，出血風險更高，而阿司匹林劑量過低(<75 mg/d)時療效與安慰劑無差異[25]。因此，目前指南均推薦使用小劑量阿司匹林，如《中國心血管病預防指南》中阿司匹林用于心血管病一級預防的推薦劑量為75～100 mg/d[26]；最新USPSTF發布的關于阿司匹林一級預防建議聲明同樣推薦小劑量阿司匹林81 mg/d(75～100 mg/d)[27]。綜上所述，建議阿司匹林長期使用的適宜劑量為75～100 mg/d。

3.3 合適的時間 根據阿司匹林腸溶片在消化道內代謝特點及其對消化道的損傷，建議餐前服用。由于阿司匹林腸溶片的腸溶包衣具有抗酸而不耐堿的特征，在十二指腸內堿性環境下才分解，因而可避免對胃黏膜的損傷[28]。因胃內酸性環境強，餐前服用時腸溶片不易溶解且胃排空速度快，在胃內停留時間短，從而可減少藥物對胃黏膜的損傷。若餐后服用阿司匹林腸溶片，食物可改變胃內酸性環境，致使藥物在胃內提前溶解，從而導致胃黏膜的損傷；此外進食使藥物在胃內的停留時間延長，進一步增加了藥物在胃內溶解的機會。觀察性研究亦證實，餐前服用阿司匹林腸溶片可以明顯降低消化道不良反應發生率[29]，對于餐后服用阿司匹林腸溶片出現上腹痛、燒灼感等不適癥狀的患者，若改為餐前20～30 min服藥，大部分患者不再出現消化道不適癥狀。

3.4 依從治療 依從性對于疾病的治療十分重要，研究表明，停藥增加疾病復發風險。一項納入39 512例患者的研究，首次使用小劑量阿司匹林作為心血管及腦血管事件二級預防，平均隨訪3.4年后發現，停用阿司匹林腦卒中風險增加40%〔OR=1.40，95%CI(1.03，1.92)〕[30]。入選50 279例冠心病患者的薈萃分析結果提示，停用或不規律服用阿司匹林與發生嚴重心臟不良事件的危險性增高3倍有關[31]。并且，在停藥增加風險的同時，出血風險并未降低。一項病例對照研究納入39 513例患者，比較停藥者和使用者隨訪第1年內每1 000例患者的事件累積發生率，結果得到，停藥增加非致死性心肌梗死/冠心病死亡風險為43%〔OR=1.43，95%CI(1.12,1.84)〕，增加缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發作風險為40%〔OR=1.40，95%CI(1.03,1.92)〕，而上消化道出血并未顯著降低〔95%CI(0.42,1.45)〕[32]。故而依從治療可防止停藥后疾病復發。同時，顱內出血和顱外大出血風險還會隨著阿司匹林使用時間延長而降低。研究表明，與未使用阿司匹林治療相比，阿司匹林治療5年以上降低蛛網膜下腔出血風險37%〔OR=0.63，95%CI(0.45,0.90)〕[33]；與安慰劑相比，使用阿司匹林治療5年及以上者主要顱外出血絕對風險降低了0.96/1 000人年[34]。這可能歸因于阿司匹林的抗炎作用，以及消化道黏膜對長期服用阿司匹林的適應能力。

作為臨床應用最廣泛的抗血小板藥物，小劑量阿司匹林的安全性已經被大量的隨機試驗和廣泛的臨床應用證實[3,35]，對待阿司匹林，應該走出誤區，合理規范的使用，趨利避害，為患者謀取最大獲益。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Correct Understanding of Side Effects of Aspirin

WANGFang.DepartmentofCardiology,BeijingHospital,MinistryofHealth,Beijing100730,China

This paper introduces the side effects related with aspirin and the corresponding prevention and treatment strategies.By having those correct knowledge and taking effective prevention strategies and standardizing use of aspirin,the side effects can be preventable and patients can get maximization of benefits.

Aspirin；Drug toxicity；Review

100730北京市，衛生部北京醫院心內科

R 971.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.001

2016-09-16；

2016-10-08)

【編者按】阿司匹林在獲益的同時也存在不良反應，由于對阿司匹林不良反應認識不足而可能產生臨床用藥誤區。本文特請衛生部北京醫院心內科汪芳教授通過對阿司匹林相關不良反應進行全面系統綜述，幫助臨床醫師正確認識，同時提供有效的預防和處理策略，為正確使用阿司匹林提供參考。