益生菌酸奶對機體血脂水平影響的Meta分析

劉瑞芳，趙 華，李建華，程青虹

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·醫學循證·

益生菌酸奶對機體血脂水平影響的Meta分析

劉瑞芳，趙 華，李建華，程青虹

目的 系統評價益生菌酸奶對成年人機體血脂水平的影響。方法 計算機檢索Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMBase、維普網、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據知識服務平臺，檢索時限為1999年1月—2016年2月，納入應用益生菌酸奶與脂代謝關系的隨機對照試驗。由兩位研究人員獨立篩選文獻、提取數據，并評價納入文獻的偏倚風險。采用RevMan 5.3軟件對益生菌酸奶對總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)水平的影響進行分析。結果 最終納入12篇文獻，共13項研究，包括606例研究對象，其中益生菌酸奶組305例，傳統酸奶組301例。Meta分析結果顯示，益生菌酸奶組TC、LDL-C、TG水平均低于傳統酸奶組，差異有統計學意義〔MD=-8.43，95%CI(-10.28，-6.58)，P<0.001；MD=-6.34，95%CI(-10.06，-2.62)，P<0.001；MD=-6.10，95%CI(-10.32，-1.87)，P<0.001〕。益生菌酸奶組和傳統酸奶組HDL-C水平比較，差異無統計學意義〔MD=1.29，95%CI(-0.67，3.25)，P=0.20〕。兩種干預方法比較的HDL-C、LDL-C在不同文獻間存在明顯的統計學異質性，經敏感性分析，剔除觀察時間較長和漏斗圖顯示可能存在異質性的文獻后，結果顯示，益生菌酸奶組和傳統酸奶組HDL-C、LDL-C水平比較，差異均有統計學意義〔MD=1.50，95%CI(1.12，2.87)，P<0.001；MD=-4.73，95%CI(-8.97，-0.48)，P=0.03〕。對有關HDL-C的文獻繪制漏斗圖，結果顯示，散點左右大致對稱，表明存在發表偏倚的可能性較小。結論 與傳統酸奶相比，益生菌酸奶能有效改善機體的血脂水平。受納入文獻的質量和數量的影響，本結論仍需高質量的試驗進一步證實。

酸乳產品；益生菌；血脂異常；Meta分析

劉瑞芳，趙華，李建華，等.益生菌酸奶對機體血脂水平影響的Meta分析[J].中國全科醫學，2016，19(32)：3973-3978.[www.chinagp.net]

LIU R F，ZHAO H，LI J H，et al.Effect of probiotic yogurt on body′s blood plasma lipid levels：a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3973-3978.

根據世界衛生組織報告，心血管疾病是全球范圍內造成死亡最主要的原因，2015年有2 000萬人死于心血管疾病，到2030年將增加至2 300萬人[1]。心血管疾病有多個危險因素，相關研究顯示血脂水平異常，尤其是總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)水平升高與心血管疾病的發生、發展有很大關聯[2-4]。疾病監控數據顯示，全球每天死于高脂血癥所致的心血管疾病人數高達4 000人[1]。國內因高脂血癥引起的心血管疾病死亡的人數以每年12%的速度遞增[5]。

改善血脂水平是預防心血管疾病的重要任務之一，但是目前調整患者的血脂水平異常大多采用化學合成藥物聯合治療，患者長期服用會對機體產生一定的不良反應。因此，通過非藥物途徑改善血脂水平越來越受到關注。益生菌被定義為一種活的微生物，當攝取一定量時可以改善機體的健康狀況。益生菌酸奶中主要含有乳酸桿菌、雙歧桿菌等具有活性的細菌，其在維持腸道微生物菌群平衡、增強機體免疫功能、改善血脂水平方面具有重要作用[6-7]。相關研究中，有證據顯示益生菌酸奶可以明顯改善患者的血脂水平[8]，但是也存在相反結果[9]。2000年，AGERHOLM-LARSEN等[10]對添加益生菌酸奶改善血脂的水平研究進行Meta分析，結果顯示在一定條件下，益生菌酸奶可以改善TC和LDL水平。但是歷經十幾年的發展，相關研究層出不窮，研究結論也不一致。2015年，SUN等[11]對近十幾年的研究進行Meta分析，但是其納入的文獻同時包括了益生菌膠囊和益生菌酸奶，未將使用益生菌酸奶的相關研究全部納入，可能會使研究結論出現局限性。因此，本研究采用Meta分析對1999年以來使用益生菌酸奶調節血脂水平的所有相關研究進行整合，以期為益生菌酸奶應用于調節機體血脂水平提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：采用PICOS原則設計：(1)研究對象(P)：年齡≥18歲，種族、性別不限；(2)干預措施(I)：益生菌酸奶組給予口服益生菌發酵乳；(3)對照措施(C)：傳統酸奶組給予口服有機酸發酵乳或傳統酸奶或空白對照；(4)結局指標(O)：血清TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)；(5)研究類型(S)：隨機對照試驗(RCT)。排除標準：(1)運動員、妊娠期、哺乳期婦女；(2)吸煙、飲酒者；(3)有肝臟、腎臟、甲狀腺疾病、免疫系統缺陷，對乳糖不耐受者；(4)近兩個月內使用降脂藥物、胰島素治療者。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMBase、維普網、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據知識服務平臺，檢索時限為1999年1月—2016年2月，采用主題詞、關鍵詞和手工檢索的方法。英文檢索詞為probiotic yogurt、fermented milk、Lactobacillus、Bifidobacteria、Enterococcus、plasma lipid、cholesterol、triglycerides、HDL、LDL、controlled clinical trial、randomized control trial；中文檢索詞為益生菌酸奶、腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、血脂、膽固醇、隨機、對照。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略

1.3 數據提取 由兩位研究人員獨立篩選文獻并進行數據提取，如遇分歧，則由第3位評價者進行評價，通過討論達到一致觀點。使用統一的表格進行數據提取，包括：(1)納入文獻的基本信息：研究題目、第一作者、發表時間、研究國家；(2)研究對象的信息：基礎疾病、樣本量；(3)干預措施的信息：菌株類型、干預劑量和干預時間；(4)結局指標的信息：干預前數據、干預后數據；(5)偏倚風險評價時所需要的關鍵要素。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊5.0.1推薦的RCT質量評價標準：(1)隨機方法是否正確；(2)是否分配隱藏；(3)是否實施盲法；(4)結果數據是否完整；(5)是否選擇性報告研究結果；(6)是否有其他偏倚來源。如果完全滿足上述6條標準，發生偏倚的風險較小；如果部分滿足上述6條標準，發生偏倚的可能性為中度；如果完全不滿足上述6條標準，發生偏倚的可能性高。

2 結果

2.1 文獻基本情況 初步檢索文獻634篇，通過兩位研究人員逐層篩選，最終納入12篇文獻[7-9，12-20]，共13項研究，包括606例研究對象，其中益生菌酸奶組305例，傳統酸奶組301例。文獻篩選流程圖見圖1，納入文獻的基本特征見表2。在13項研究中，BERTOLAMI等[12]和ATAIE-JAFARI等[16]研究設計為前瞻性、隨機、對照交叉試驗，其余11項均為平行試驗。

2.2 文獻偏倚風險評價 納入的文獻中有7篇[7-9，12，18-20]詳細描述了隨機方法，10篇文獻[7-9，12-14，16，18-20]描述的分配隱藏方法較充分，9篇文獻[7-9，12-13，17-20]采用了雙盲設計，納入文獻的結果數據較為完整，未見選擇性報告研究結果(見表3)。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 益生菌酸奶對血清TC的影響 13項研究[7-9，12-20]均報道了益生菌酸奶對TC的影響，各文獻間無統計學異質性(I2=22%，P=0.22)，采用固定效應模型分析。結果顯示，益生菌酸奶組TC水平低于傳統酸奶組，差異有統計學意義〔MD=-8.43，95%CI(-10.28，-6.58)，P<0.001，見圖2〕。

2.3.2 益生菌酸奶對HDL-C的影響 13項研究[7-9，12-20]均報道了益生菌酸奶對HDL-C的影響，各文獻間存在統計學異質性(I2=65%，P<0.01)，采用隨機效應模型分析。結果顯示，益生菌酸奶組和傳統酸奶組HDL-C水平比較，差異無統計學意義〔MD=1.29，95%CI(-0.67，3.25)，P=0.20，見圖3〕。

2.3.3 益生菌酸奶對LDL-C的影響 13項研究[7-9，12-20]均報道了益生菌酸奶對LDL-C的影響，各文獻間存在統計學異質性(I2=53%，P<0.01)，采用隨機效應模型分析。結果顯示，益生菌酸奶組LDL-C水平低于傳統酸奶組，差異有統計學意義〔MD=-6.34，95%CI(-10.06，-2.62)，P<0.001，見圖4〕。

圖1 文獻篩選流程圖

表2 納入文獻的基本特征

表3 納入文獻的偏倚風險評價

圖2 益生菌酸奶組和傳統酸奶組TC水平比較的森林圖

圖3 益生菌酸奶組和傳統酸奶組HDL-C水平比較的森林圖

圖4 益生菌酸奶組和傳統酸奶組LDL-C水平比較的森林圖

2.3.4 益生菌酸奶對TG的影響 13項研究[7-9，12-20]均報道了益生菌酸奶對TG的影響，各文獻間無統計學異質性(I2=0，P=0.55)，采用固定效應模型分析。結果顯示，益生菌酸奶組TG水平低于傳統酸奶組，差異有統計學意義〔MD=-6.10，95%CI(-10.32，-1.87)，P<0.001，見圖5〕。

圖5 益生菌酸奶組和傳統酸奶組TG水平比較的森林圖

2.4 敏感性分析 兩種干預方法的HDL-C在不同文獻間存在統計學異質性，在敏感性分析中剔除觀察時間為12周的研究[16，19]后，采用固定效應模型分析(I2=43%，P=0.07)，結果顯示兩組HDL-C水平比較，差異有統計學意義〔MD=1.50，95%CI(1.12，2.87)，P<0.001〕。兩種干預方法的LDL-C在不同文獻間也存在統計學異質性，在敏感性分析中剔除漏斗圖顯示可能存在異質性的AGERHOLM-LARSEN等[13]文獻后，采用固定效應模型分析(I2=37%，P=0.09)，顯示兩組LDL-C水平比較，差異有統計學意義〔MD=-4.73，95%CI(-8.97，-0.48)，P=0.03〕。

2.5 發表偏倚 對有關HDL-C的文獻繪制漏斗圖，結果顯示，散點左右大致對稱，表明存在發表偏倚的可能性較小(見圖6)。

圖6 HDL-C發表偏倚的漏斗圖

3 討論

近十幾年來，心腦血管疾病已經嚴重威脅到人類的健康，而由血脂水平異常引起的心血管疾病已經占據死亡的首位[21]。雖然降脂藥物在調節血脂水平中表現出良好的效果，但是其具有不確定的療效，長期服用會產生不同程度的不良反應。近年的研究提出益生菌酸奶除具有調節宿主腸道菌群的平衡和增強機體免疫功能外，在一定程度上也可以調節機體的脂代謝[8]。但由于各項獨立研究中益生菌劑量、菌種和療程的不同，加之研究對象的病情輕重不一，研究所得出的結論也不盡相同。本研究收集了益生菌酸奶對成年人機體血脂水平影響的相關研究，經過嚴格的文獻篩選和偏倚風險評價，最終納入12篇文獻，共13項研究進行數據合并，以期客觀評價益生菌酸奶對機體脂代謝的影響。

本研究結果顯示，與傳統酸奶比較，益生菌酸奶可以明顯降低成年人機體TC和LDL-C水平，與SADRZADEH-YEGANEH等[17]的原始研究和SUN等[11]的Meta分析結果相似。但是與SUN等[11]研究相比，本研究還顯示益生菌酸奶對TG水平也具有調節作用。2016年，BAYAT等[20]對2型糖尿病患者進行益生菌發酵乳的臨床干預，顯示益生菌酸奶聯合黑籽南瓜能顯著降低患者的TG水平。此外，本研究初步Meta分析結果未發現益生菌酸奶與HDL-C水平存在明顯相關性，與以往研究[7，18]存在差異。但經敏感性分析，兩組HDL-C水平比較有差異，可能是由于納入文獻的異質性造成。盡管本研究顯示益生菌酸奶有改善機體血脂的功能，但其降血脂的作用機制尚不十分明確。分析原因可能是：益生菌的某些菌株能夠吸收膽固醇并將部分膽固醇結合到細菌的細胞膜或者細胞壁上[22]；一些乳酸桿菌產生的膽鹽水解酶可以解離結合態膽鹽為游離膽汁酸，與膽固醇形成共沉淀作用，并且游離膽汁酸在肝腸循環中不能有效被腸腔重吸收而從糞便排出，有利于血液中的膽固醇形成新的膽汁酸，促進膽固醇的分解代謝[23]；益生菌發酵碳水化合物產生的丙酸鹽可以抑制膽固醇和脂肪酸在肝臟的合成，從而降低血清中TC和TG的水平[24-25]。此外，也有研究顯示由于鞘脂類的存在，益生菌酸奶對血脂的調節作用要優于制劑[26]。

本研究仍存在一定的局限性，包括：(1)根據標準篩選文獻后納入分析的試驗出現的陰性結果較少，又無法獲取尚未發表的文獻，導致發表偏倚的存在；(2)本研究納入的文獻多為小樣本隨機對照試驗，試驗組最大樣本量為37例，對照組為40例，易受其他因素的影響而造成偏倚的產生；(3)納入的文獻既包括交叉試驗也包含平行試驗，與平行試驗相比，交叉試驗的優點是以自身作為對照，可比性更強，但是如果兩次試驗中間的洗脫期不充分，也可能造成試驗結果的偏差；(4)只檢索了中英文數據庫，可能會漏掉其他語種的相關文獻。

綜上所述，當前證據表明益生菌酸奶可以明顯改善機體TC、LDL-C、TG水平，可以為后期采取飲食調節患者的血脂水平提供理論依據，在減輕患者不良反應的基礎上改善其脂代謝紊亂狀態，對預防心血管疾病有重要作用。但是通過檢索數據庫，無中文文獻的納入，并且英文文獻也缺乏對中國人群的研究，一方面顯示本研究結果在國內的推廣受到一定的限制，另一方面也說明在中國人群進行類似研究的必要性。同時由于受到研究菌種、干預時間、研究人群和樣本量的影響，上述結論仍需大樣本、高質量的RCT進一步證實。

作者貢獻：劉瑞芳進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；趙華進行試驗實施、評估、資料收集；李建華、程青虹進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Effect of Probiotic Yogurt on Body′s Blood Plasma Lipid Levels：A Meta-analysis

LIURui-fang，ZHAOHua，LIJian-hua，CHENGQing-hong.QuzhouCollegeofTechnology，Quzhou324000，China

CHENGQing-hong，DepartmentofIntensiveMedicine，theFirstAffiliatedHospitaloftheMedicalCollege，ShiheziUniversity，Shihezi832002，China；E-mail：xunfeicheng@aliyun.com

Objective To systematically evaluate the effect of probiotic yogurt on plasma lipid in adults.Methods Databases including the Cochrane Library，Web of Science，PubMed，EMBase，VIP，CNKI，CBM and Wanfang Database from January 1999 to February 2016 were searched by computer.Randomized control trial on the relationship between probiotic yogurt and lipid metabolism were included.Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria，then extracted data and evaluated biased risk of the included literature.The effect of probiotic yogurt on total cholesterol(TC)，high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)，low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)and triglyceride(TG)were analyzed using RevMan 5.3 software.Results A total of 13 studies in the 12 literatures were included，including 606 subjects(305 in the probiotic yogurt group and 301 in the traditional yogurt group).The results of meta-analysis showed that the levels of TC〔MD=-8.43，95%CI(-10.28，-6.58)，P<0.001〕,LDL-C〔MD=-6.34，95%CI(-10.06，-2.62)，P<0.001〕 and TG〔MD=-6.10，95%CI(-10.32，-1.87)，P<0.001〕 in the probiotic yogurt group were significant lower than those in traditional yogurt group.There was no statistically significant difference in the HDL-C level between probiotic yogurt group and traditional yogurt group〔MD=1.29，95%CI(-0.67，3.25)，P=0.20〕.There were significant statistical heterogeneity about the levels of HDL-C and LDL-C between the two intervention methods in the different literatures.The longer observation time and possible heterogeneity literatures were deleted using sensitivity analysis.The result showed that there were statistically significant difference in the levels of HDL-C and LDL-C between the probiotic yogurt group and traditional yogurt group〔MD=1.50，95%CI(1.12，2.87)，P<0.001；MD=-4.73，95%CI(-8.97，-0.48)，P=0.03〕.The funnel plot of the literatures about HDL-C was roughly symmetrical and indicated that there was less possibility of publication bias.Conclusion Compared with the traditional yogurt，probiotic yogurt can effectively improve the level of blood plasma lipids.However，due to the influence of quality and quantity of the included literatures，this conclusion still needed high-quality experiments to further confirm.

Cultured milk products；Probiotic;Dyslipidemias；Meta-analysis

324000浙江省衢州市，衢州職業技術學院(劉瑞芳，趙華)；石河子大學醫學院第一附屬醫院重癥醫學科(李建華，程青虹)

程青虹，832002新疆石河子市，石河子大學醫學院第一附屬醫院重癥醫學科；E-mail：xunfeicheng@aliyun.com

R 349.26

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.015

2016-04-23；

2016-08-27)