周云鵬,曾 皎,顧家鵬,張曉莉,張 萍,吳 強,田松朝,趙建華,靳 玫,潘 登,韓亞州,趙國有,顧仁駿
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·論著·
急性一氧化碳中毒后遲發性腦病繼發癲癇患者臨床特征及預后研究
周云鵬,曾 皎,顧家鵬,張曉莉,張 萍,吳 強,田松朝,趙建華,靳 玫,潘 登,韓亞州,趙國有,顧仁駿
背景 既往研究對急性一氧化碳中毒后遲發性腦病(DEACMP)患者出現智能障礙、錐體外系神經功能障礙等癥狀關注較多,而對DEACMP繼發癲癇的相關研究較少,因此探究DEACMP繼發癲癇的發病率及其臨床特點對臨床中解決此類問題有很大幫助。目的 分析DEACMP繼發癲癇患者的臨床特點,比較DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者的一般情況、治療效果和預后的差別,為判斷DEACMP繼發癲癇患者的預后提供依據。方法 2001年1月—2014年1月新鄉醫學院第二附屬醫院、新鄉醫學院第一附屬醫院、新鄉醫學院第三附屬醫院、新鄉市中心醫院、新鄉市第一人民醫院、新鄉市第二人民醫院、中國人民解放軍第371中心醫院、河南宏力醫院8家醫院收治的450例DEACMP患者中,共272例患者符合入組與排除標準,通過門診隨訪和電話隨訪,記錄患者的病情變化、治療效果、預后等。結果 272例患者中繼發癲癇20例(7.4%),DEACMP發病后6個月內出現癲癇發作者17例(85.0%)。DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者性別、年齡、昏迷持續時間、假愈期比較,差異均無統計學意義(P>0.05);DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者病情嚴重程度比較,差異有統計學意義(P<0.05)。DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者療效比較,差異有統計學意義(Z=5.098,P<0.01)。DEACMP繼發癲癇患者隨訪期間死亡12例,病死率為60.0%;DEACMP未繼發癲癇患者死亡52例,病死率為20.6%;DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者病死率比較,差異有統計學意義(χ2=15.95,P<0.01)。結論 DEACMP繼發癲癇患者具有病情嚴重程度重、治療效果差、病死率高的特點,預防繼發癲癇尤其是癲癇持續狀態的發生對提高DEACMP患者的治療效果和改善預后至關重要。
一氧化碳中毒;遲發性腦病;癲癇;預后
周云鵬,曾皎,顧家鵬,等.急性一氧化碳中毒后遲發性腦病繼發癲癇患者臨床特征及預后研究[J].中國全科醫學,2016,19(32):3940-3945.[www.chinagp.net]
ZHOU Y P,ZENG J,GU J P,et al.Clinical features and prognosis of patients with secondary epilepsy to delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning[J].Chinese General Practice,2016,19(32):3940-3945.
急性一氧化碳中毒后遲發性腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning,DEACMP)又稱急性一氧化碳中毒后續癥、神經精神后發癥、續發癥等,是指急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning,ACMP)患者經搶救意識障礙恢復后,經過2~60 d表現正常或基本正常的假愈期后,突然再次出現以癡呆、精神癥狀和錐體外系癥狀為主的神經系統疾病[1],少數伴發大腦皮質局灶性功能障礙如失語、失明或繼發癲癇,極少數可出現嚴重的其他系統并發癥,甚至死亡[2]。本病的發病率為10%~40%[3],以中老年人多見,具有病程長、恢復慢、療效差、后遺癥多等特點。既往文獻對DEACMP患者的智能障礙、錐體外系神經功能障礙、精神癥狀、去皮質狀態、局灶性神經功能缺損(偏癱、單癱、失語等)等的報道較多,而對DEACMP繼發癲癇的報道較少。本研究通過調查和隨訪分析的方法,探討DEACMP繼發癲癇可能的相關因素,揭示DEACMP繼發癲癇的規律,為臨床預測DEACMP繼發癲癇和提前早期治療提供線索或依據。
1.1 診斷標準及入組、排除標準
1.1.1 DEACMP診斷標準 有明確的ACMP昏迷病史,符合ACMP診斷標準[4];ACMP意識障礙恢復后,經過2~60 d的假愈期后再次出現以下臨床表現:(1)精神及意識障礙:呈癡呆、木僵、譫妄狀態或去皮質狀態;(2)錐體外系神經功能障礙:出現震顫麻痹綜合征的表現;(3)錐體系神經功能障礙:如偏癱、病理反射陽性或二便失禁;(4)大腦皮質局灶性功能障礙:如失語、失明或繼發癲癇[5]。顱腦CT或MRI檢查可發現雙側基底核區對稱性病灶和/或大腦白質廣泛的脫髓鞘改變;腦電圖檢查可見廣泛或局灶異常。
1.1.2 癲癇診斷標準 (1)臨床癥狀具有發作性、短暫性、刻板性和重復性的癲癇發作的共同特征;(2)腦電圖有癇樣放電波:即棘波、尖波、棘-慢復合波、尖-慢復合波、陣發性高幅慢波等。癲癇發作類型的診斷根據國際抗癲癇聯盟2010年制定的癲癇發作分類標準[6]。
1.1.3 入組標準 (1)符合DEACMP、癲癇的診斷標準;(2)接受正規內科治療;(3)住院時間≥30 d;(4)隨訪時間≥12個月(死亡者除外)。
1.1.4 排除標準 (1)嚴重的心、腦、肝、腎疾病或功能不全,嚴重的糖尿病、免疫系統疾病、惡性腫瘤、營養不良、酒精依賴及其他精神疾病;(2)既往有癲癇病史或者可能造成癲癇的器質性疾病;(3)有過敏史及激素治療史,接受過免疫抑制劑治療,近半年內接受過預防接種;(4)入院時實驗室指標異常(如轉氨酶超出參考值上限3倍以上,血清鈉低于參考值,白細胞計數<2.8×109/L等);(5)住院期間出現癲癇或出院后出現癲癇而再次住院;(6)不能隨訪。
1.2 研究對象 2001年1月—2014年1月新鄉醫學院第二附屬醫院、新鄉醫學院第一附屬醫院、新鄉醫學院第三附屬醫院、新鄉市中心醫院、新鄉市第一人民醫院、新鄉市第二人民醫院、中國人民解放軍第371中心醫院、河南宏力醫院8家醫院收治的450例DEACMP患者中,共272例患者符合入組與排除標準,其中男174例,女98例;年齡31~89歲,平均年齡(63.8±11.7)歲;昏迷持續時間(從發現昏迷到意識清醒的時間)0.5~192.0 h,中位數12.0(4.0,24.0)h;假愈期2~50 d,平均(16.9±9.0)d;均為室內煤爐取暖所致ACMP。
1.3 住院資料收集及質量監控 住院期間患者資料收集工作由經治醫師承擔,內容包括患者性別、年齡、昏迷持續時間、假愈期、病情嚴重程度、顱腦影像學檢查、腦電圖檢查等,收集前需對收集者進行統一的培訓,收集資料匯總后均由專人審核,以保證收集結果的準確性與可靠性。患者出院后均采用電話方式隨訪,對可疑繼發癲癇患者均經復查后確診。
1.4 DEACMP病情嚴重程度評定標準 (1)輕度:意識基本清楚,呼之能應,問話可答,少部分回答正確,大多數答非所問或回答錯誤,四肢較硬,能單獨站立和行走,二便失禁,日常生活不能自理,飲食需要在別人幫助下自己進食。(2)中度:意識不清,呼之能應,問話不答,可有循聲轉頭動作,四肢強硬,在別人扶持下可勉強站立和行走,二便失禁,日常生活不能自理,飲食需要喂給。(3)重度(去皮質狀態或去大腦強直狀態):意識不清,呼之不應,問話不答,無任何有意識性表示,雙上肢屈曲和雙下肢伸直或四肢伸直,四肢強硬,不能站立和行走,二便失禁,日常生活不能自理,飲食需要鼻飼。
1.5 治療 治療原則[5]:(1)采取以支持療法為主的綜合措施,給予充足的營養,輔以高壓氧等治療,幫助患者度過腦病的危險階段;(2)給予抗炎、改善循環、營養神經等治療;(3)對癥治療;(4)積極防治足下垂、壓瘡、肺部感染、泌尿系統感染等各種并發癥,積極治療高血壓、糖尿病等并存癥;(5)制定詳細的日常生活日程表和時間表進行康復訓練,促進其盡快康復。主要用藥:(1)腎上腺糖皮質激素,如無禁忌證主要為加重期使用,一般選用地塞米松;(2)改善腦微循環藥物,如降纖酶、奧扎格雷鈉、尼莫地平等;(3)促進神經元恢復的藥物,如吡拉西坦、胞磷膽堿、細胞色素C、三磷腺苷等;(4)有錐體外系神經功能障礙癥狀者可應用抗帕金森病藥物,如多巴絲肼、苯海索等;(5)有精神癥狀者可給予抗精神病藥如奧氮平、利培酮等。
1.6 DEACMP療效評定標準[7](1)痊愈:癥狀完全消失,意識清楚,語言流利,行走自如,生活能夠自理;(2)顯效:臨床癥狀基本消失,智力較前明顯提高,近似常人,但時有表情呆滯,反應遲鈍;(3)有效:臨床癥狀有不同程度改善,但不甚明顯,生活部分能自理;(4)無效:癥狀、體征無改變;(5)死亡:臨床癥狀、體征逐漸加重,合并其他感染死亡。
1.7 隨訪 采用電話隨訪或者門診隨訪的方式(出院半年之內的患者,每1個月隨訪一次;出院半年到1年的患者,每3個月隨訪一次;出院1年以上的患者,每半年隨訪一次),記錄出院患者的病情變化、治療效果、預后等。其中繼發癲癇的患者必須進行至少一次門診隨訪,結合患者發作癥狀及腦電圖檢查,明確癲癇診斷,并記錄患者癲癇發作類型、發作頻率、治療方法及發作控制情況,之后每1個月電話或者門診隨訪一次。隨訪截至2015-05-01。

2.1 DEACMP患者臨床表現及病情嚴重程度 272例患者中,有癡呆癥狀272例(100.0%),震顫麻痹綜合征癥狀140例(51.5%),去皮質狀態45例(16.5%),精神行為異常32例(11.8%),癲癇發作20例(7.4%),局灶性神經功能缺損癥狀5例(1.8%)。入院時病情嚴重程度:輕度124例(45.6%),中度93例(34.2%),重度55例(20.2%)。
2.2 DEACMP患者顱腦影像學檢查 272例患者入院后均行顱腦影像學檢查,其中行顱腦CT檢查者192例,行顱腦MRI檢查者105例(包括兩者均檢查者25例)。顱腦CT結果:雙側腦白質對稱性廣泛性低密度影者74例(38.5%),雙側蒼白球或基底核區對稱性卵圓形或點狀低密度病灶者43例(22.4%),兩者并存者32例(16.7%)(見圖1),未見異常者43例(22.4%)。顱腦MRI結果:雙側側腦室旁和/或半卵圓中心腦白質對稱性廣泛性長T1長T2信號影者45例(42.9%),雙側蒼白球或基底核區對稱性卵圓形或點狀長T1長T2信號影者18例(17.1%),兩者并存者25例(23.8%)(見圖2),腦白質內局灶性長T1長T2信號影者17例(16.2%)。
2.3 DEACMP患者腦電圖檢查 272例患者中164例入院后行腦電圖檢查,結果:輕度廣泛異常者24例(14.6%),中度廣泛異常者41例(25.0%),重度廣泛異常者78例(47.6%),局灶性異常者21例(12.8%)。腦電圖表現為背景活動異常,以7~8 Hz慢α波或4~6 Hz低-中幅θ波為主,以額區顯著,各導聯較多散在或連續出現;重度廣泛異常者各導聯以4~5 Hz θ波或2~3 Hz δ波為主(見圖3)。
2.4 療效及隨訪情況 272例患者中痊愈72例(26.5%),顯效84例(30.9%),有效40例(14.7%),無效12例(4.4%),死亡64例(23.5%),總有效率為72.1%。隨訪時間為1~172個月,平均(41.1±34.1)個月。
2.5 DEACMP繼發癲癇患者的臨床特點 272例患者中繼發癲癇20例(7.4%),其中男14例,女6例;年齡48~85歲,平均年齡(61.0±8.1)歲。首次癲癇發作的時間(出現DEACMP癥狀至首次癲癇發作的時間間隔)為20~810 d,中位數78(34,120)d,其中1個月內出現癲癇發作者4例,1~<2個月出現癲癇發作者6例,2~<6個月出現癲癇發作者7例,6~<12個月出現癲癇發作者1例,1~<2年出現癲癇發作者1例,2~3年出現癲癇發作者1例。85.0%(17/20)的繼發癲癇患者為DEACMP發病后6個月內出現癲癇發作。腦電圖結果:廣泛慢波背景下出現局灶性癇樣放電波者13例,廣泛慢波背景下出現彌漫性癇樣放電波者7例(見圖4)。
20例DEACMP繼發癲癇患者中,復雜部分性發作繼發全面性發作13例,全面性發作7例,均接受抗癲癇藥物治療。隨訪時死亡12例;其余8例癲癇發作均已得到完全控制,近1年內無發作,生命體征穩定。20例患者中曾出現癲癇持續狀態者7例,其中3例癲癇發作未得到控制,隨訪期間死亡;其余4例癲癇發作得到控制,但隨訪時療效評定為無效,患者日常生活完全不能自理。
2.6 DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者一般資料比較 DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者性別、年齡、昏迷持續時間、假愈期比較,差異均無統計學意義(P>0.05);DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者病情嚴重程度比較,差異有統計學意義(P<0.05,見表1)。
2.7 DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者療效及預后比較 DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者療效比較,差異有統計學意義(Z=5.098,P<0.01,見表2)。DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者病死率比較,差異有統計學意義(χ2=15.95,P<0.01)。
DEACMP的發病機制目前尚不明確,可能是多種因素作用的結果,缺血、缺氧、自由基、細胞毒性作用、免疫損傷以及興奮性氨基酸均可能參與本病的發生、發展[8]。由于DEACMP不是在ACMP后立即發病,而是經過一段表現正常或基本正常的假愈期之后突然發病,而且其發病并不一定與ACMP程度相關,例如居住在同一臥室的夫妻同時發生ACMP,其中毒程度基本一致,但夫妻雙方同時出現DEACMP的情況非常罕見,因此很難早期、準確地預測ACMP患者將來是否發生DEACMP[9],從而給有效的預防和治療帶來很大的困難,預后亦難以預料。

表2 DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者療效比較〔n(%)〕

注:A:雙側蒼白球對稱性卵圓形低密度灶合并雙側腦白質對稱性低密度影;B:雙側腦白質對稱性廣泛性低密度影

注:A:T1加權像(T1WI)示雙側腦白質對稱性廣泛性低信號影;B:T2加權像(T2WI)示雙側腦白質對稱性廣泛性高信號影

圖3 DEACMP患者腦電圖表現
Figure 3 EEG features of DEACMP patients

注:各導聯普遍陣發性高幅慢波
Figure 4 EEG features of DEACMP patients with secondary epilepsy
國內文獻報道,ACMP患者發生癲癇的概率為11.4%,其中29.9%發生在ACMP期,70.1%發生在DEACMP期[10]。本文對272例DEACMP患者進行了1~14年的隨訪,發現繼發癲癇20例,占7.4%,均為DEACMP期發病,此結果與國內文獻報道[10]基本一致。本研究結果顯示,DEACMP繼發癲癇與未繼發癲癇患者相比,病情嚴重程度明顯加重,治療效果差,病死率升高,與既往研究結論一致[11],應高度重視。20例DEACMP繼發癲癇患者中有7例曾出現癲癇持續狀態,其中3例癲癇發作未得到控制,隨訪期間死亡;其余4例雖然癲癇發作得到控制,但隨訪時療效均為無效,患者日常生活完全不能自理。這說明出現癲癇持續狀態的DEACMP患者治療效果更差,病死率更高。如果癲癇發作不能得到有效的控制,尤其是出現癲癇持續狀態,將會出現各種全身并發癥[12],如缺氧、乳酸酸中毒、二氧化碳麻醉、低血糖等,這些都會加重腦損傷,影響DEACMP預后,嚴重時可導致患者猝死。20例DEACMP繼發癲癇患者中,存活8例,均堅持規范服用抗癲癇藥物,近1年未見癲癇發作,且生命體征穩定,病情未見明顯加重。因此預防繼發癲癇尤其是癲癇持續狀態的發生,并盡早干預并控制已有的癲癇發作,對提高DEACMP患者的治療效果和改善預后至關重要。
DEACMP未繼發癲癇與繼發癲癇患者的腦電圖均異常,前者腦電圖主要表現為大腦各區整體腦電波節律減慢,以額區、額顳區為主[13];后者腦電圖在上述表現的基礎上有癇樣放電波:即棘波、尖波、棘-慢復合波、尖-慢復合波、陣發性高幅慢波等。因此于發病6個月內定期檢查腦電圖至關重要,對于DEACMP的早期診斷、療效判斷、繼發癲癇的早期發現和指導治療以及預后判斷有很大的參考價值[14-15]。
本研究發現,85.0%的繼發癲癇患者為DEACMP發病后6個月內出現癲癇發作,故對發病6個月內的DEACMP患者,應特別注意有無癲癇發作的表現。為了解病情嚴重程度的變化和有無癲癇發作的可能性,建議對DEACMP患者,發病3個月內每2~4周檢查一次腦電圖;發病3~6個月每個月檢查一次腦電圖;發病超過6個月仍不能完全排除繼發癲癇的可能,應每3個月檢查一次腦電圖,以判斷病情嚴重程度的變化和有無癇樣放電波的出現。一旦出現癇樣放電波,不管有無癲癇發作,均應給予抗癲癇藥物治療,并且定期復查腦電圖觀察療效[16]。對于DEACMP繼發癲癇患者應早期、足量口服抗癲癇藥物,必要時聯合用藥,以求最小劑量控制癲癇發作[17]。
綜上所述,DEACMP患者若繼發癲癇常提示病情嚴重程度重、治療效果差、病死率高,臨床上對于繼發癲癇的患者應予以足夠重視,以確保早期發現、早期診斷、早期治療。但對于DEACMP繼發癲癇的危險因素及如何預防繼發癲癇的發生,目前尚缺乏足夠的資料,需要以后進一步研究。
作者貢獻:周云鵬負責課題設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責;曾皎、顧家鵬、張曉莉、張萍、吳強、田松朝、趙建華、靳玫、潘登、韓亞州、趙國有負責課題實施、評估、資料收集;顧仁駿負責指導課題設計,組織課題組人員培訓、課題實施,對資料進行質量控制及審校,并對文章負責。
本文無利益沖突。
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(本文編輯:陳素芳)
Clinical Features and Prognosis of Patients with Secondary Epilepsy to Delayed Encephalopathy after Acute Carbon Monoxide Poisoning
ZHOUYun-peng,ZENGJiao,GUJia-peng,ZHANGXiao-li,ZHANGPing,WUQiang,TIANSong-chao,ZHAOJian-hua,JINMei,PANDeng,HANYa-zhou,ZHAOGuo-you,GURen-jun.TheSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453002,China
GURen-jun,theSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453002,China;E-mail:gurenjun1961@163.com
Background Previous studies of patients with delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning (DEACMP) mainly focused on the symptoms,such as mental retardation,extrapyramidal dysfunction,rather than secondary epilepsy.The investigation of the incidence and clinical features of secondary epilepsy after DEACMP would be beneficial to the aforesaid issues.Objective To analyze the clinical features of DEACMP patients with secondary epilepsy.To compare the clinical manifestations,the therapeutic effects and prognosis between DEACMP patients with and without secondary epilepsy,in order to provide a basis for predicting the prognosis of DEACMP patients with secondary epilepsy.Methods 450 DEACMP patients admitted to eight hospitals of the Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University,the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University,the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University,Xinxiang Center Hospital,the First People′s Hospital of Xinxiang,the Second People′s Hospital of Xinxiang,the 371st Center Hospital of PLA and Henan Honliv Hospital from January 2001 to January 2014 were recruited,and 272 of these patients were eligible for inclusion and exclusion criteria and included in our study.The patients′ clinical condition changes,treatment effect and prognosis were recorded through outpatient follow-up and telephone follow-up.Results In the 272 patients,20 cases(7.4%) got secondary epilepsy,and 17(85.0%) of them epileptic seizures occurred within 6 months after DEACMP.There were no statistically significant differences in gender,age,coma duration,latent phase between DEACMP patients with and without secondary epilepsy (P>0.05),but there was statistically significant difference in severity of illness(P<0.05). There was statistically significant difference in treatment effect(Z=5.098,P<0.01).12 cases of DEACMP patients with secondary epilepsy died during the follow up and the mortality was 60.0%,while 52 cases of DEACMP patients without secondary epilepsy died and the mortality was 20.6%.There was statistically significant difference in mortality between the two groups(χ2=15.95,P<0.01).Conclusion The DEACMP patients with secondary epilepsy are characteristic of severe condition,poor treatment effect and high mortality.It is important for improving the treatment effect and prognosis of DEACMP patients to prevent the secondary epilepsy,especially epileptic seizure duration.
Carbon monoxide poisoning;Delayed encephalopathy;Epilepsy;Prognosis
國家自然科學基金資助項目(81671319);河南省科技廳科技攻關計劃資助項目(0624410035)
453002河南省新鄉市,新鄉醫學院第二附屬醫院(周云鵬,曾皎,顧家鵬,張曉莉,張萍,顧仁駿);新鄉市中心醫院(吳強);中國人民解放軍第371中心醫院(田松朝);新鄉醫學院第一附屬醫院(趙建華);新鄉醫學院第三附屬醫院(靳玫);新鄉市第一人民醫院(潘登);沁陽市人民醫院(韓亞州);武陟縣人民醫院(趙國有)
顧仁駿,453002河南省新鄉市,新鄉醫學院第二附屬醫院;E-mail:gurenjun1961@163.com
R 749.63
A
10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.009
2016-02-16;
2016-09-22)