基于海馬神經(jīng)元組群的癲癇仿真模型研究進(jìn)展

鄭茜茜，陳亮亮，葉學(xué)松

（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.浙江大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程與儀器科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310027）

?綜 述?

基于海馬神經(jīng)元組群的癲癇仿真模型研究進(jìn)展

鄭茜茜1，陳亮亮1，葉學(xué)松2

（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.浙江大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程與儀器科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310027）

癲癇是一種嚴(yán)重危害人類健康的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對此研究者們投入了大量的財力、人力和物力研究其發(fā)病機(jī)制。在實驗基礎(chǔ)上建立癲癇仿真模型有利于人們探索癲癇發(fā)病機(jī)制及研制抗癲癇藥物。大量研究表明癲癇的發(fā)生與海馬結(jié)構(gòu)變化有密切關(guān)系，因此本文介紹了近年來國際上廣泛研究的、基于生理解剖的海馬神經(jīng)元組群的癲癇仿真模型的研究工作，并結(jié)合我們目前的工作展望癲癇仿真模型的發(fā)展趨勢。[關(guān)鍵詞]癲癇；仿真模型；海馬CA1區(qū)；海馬CA3區(qū)；綜述文獻(xiàn)

癲癇是大腦神經(jīng)元高度超同步化造成突發(fā)性異常放電的一種臨床現(xiàn)象，其發(fā)病率在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于腦血管病，是一種較為常見的慢性疾病。癲癇的發(fā)作具有不可預(yù)見性、反復(fù)性和突發(fā)性的特點，發(fā)作時對人體的傷害很大，尤其對腦部的損傷最大。目前臨床上主要通過藥物或者外科手術(shù)來治療癲癇患者。這兩類方法對許多癲癇患者具有良好的治療效果，但仍有約25%的患者不能得到有效治療，稱為難治性癲癇[1]。迄今為止，還不能完全有效地抑制癲癇發(fā)作，主要原因就在于人們對癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。

難治性癲癇中絕大部分為顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）。大量研究表明TLE的發(fā)生可能與海馬和邊緣系統(tǒng)之間復(fù)雜的興奮性連接環(huán)路[2]以及海馬結(jié)構(gòu)變化[3]有關(guān)，海馬內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)元功能異常是癲癇發(fā)生的重要因素，因此目前對癲癇發(fā)病機(jī)制探索比較多的是以海馬神經(jīng)元組群作為研究對象。但是由于海馬神經(jīng)元系統(tǒng)具有復(fù)雜的形態(tài)結(jié)構(gòu)，為直接的實驗研究帶來了不少困難；但是實驗的定性研究與模型的定量分析相結(jié)合，卻為研究癲癇發(fā)病機(jī)制提供了一種行之有效的新方法。據(jù)此，本文就海馬神經(jīng)元組群的解剖結(jié)構(gòu)及癲癇仿真模型的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 海馬與TLE

1.1 海馬神經(jīng)元組群解剖結(jié)構(gòu) 海馬是組成大腦邊緣系統(tǒng)的一個重要部分，包括海馬體（hippocampus，CA）、齒狀回（dentate gyrus，DG）、下托（subiculum）、前下托（presubiculum，PrS）、傍下托（parasubiculum，PaS）、內(nèi)嗅皮層（entorhinal cortex，EC）。海馬CA區(qū)根據(jù)各區(qū)錐體（pyramidal，P）細(xì)胞形態(tài)和纖維排列層次的細(xì)致差異分為4個區(qū)：CA1、CA2、CA3和CA4[4]。海馬解剖結(jié)構(gòu)和“三突觸回路”見圖1。三突觸回路是指：神經(jīng)信號通過EC經(jīng)前穿質(zhì)通路（perforant pathway，PP）投射至DG上的顆粒細(xì)胞層；DG顆粒細(xì)胞層上的神經(jīng)信號通過苔狀纖維（mossy fibers，MF）傳遞到位于CA3區(qū)的P細(xì)胞層；CA3區(qū)P細(xì)胞層上的神經(jīng)信號通過Schaffer側(cè)枝（schaffer collaterals，SC）傳向CAl區(qū)。海馬中包含很多類型的神經(jīng)元，主要分為2類：興奮性和抑制性。興奮性神經(jīng)元是海馬中存在的主要細(xì)胞，包括海馬區(qū)的P細(xì)胞、DG層的顆粒細(xì)胞。抑制性神經(jīng)元又叫中間神經(jīng)元[5]，主要包括籃狀（basket，B）細(xì)胞、始層分子層（oriens-lacunosum moleculare，OLM）細(xì)胞、枝形細(xì)胞、軸軸（axo-axonic，AA）細(xì)胞、雙尖（bistratified，BS）細(xì)胞等，約占海馬神經(jīng)元總數(shù)的10%。

1.2 海馬與TLE 研究表明：通過對內(nèi)側(cè)TLE患者的海馬組織進(jìn)行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像分析，發(fā)現(xiàn)其海馬出現(xiàn)硬化現(xiàn)象[6]；從TLE患者切除的海馬標(biāo)本中可以發(fā)現(xiàn)，海馬出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象[7]。普遍認(rèn)為癲癇發(fā)作是由神經(jīng)元集群的放電行為導(dǎo)致的，其誘發(fā)因素有很多，比如神經(jīng)元的放電特性，突觸連接的類型、強(qiáng)度、可塑性以及神經(jīng)元集群連接的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)等。海馬4個區(qū)中CA2只占一個很小的部分，有學(xué)者認(rèn)為CA4區(qū)可能是DG的一部分，因此CA1區(qū)與CA3區(qū)構(gòu)成嚴(yán)格意義上的海馬，多數(shù)關(guān)于癲癇的研究都是以它們作為研究對象[8-12]，CA2區(qū)與CA4區(qū)通常忽略不計。

癲癇發(fā)作在腦電圖上比較常見的表現(xiàn)為癲癇樣放電，分為間歇樣放電和發(fā)作樣放電。間歇樣放電表現(xiàn)為時程較短的棘波，一般時程只有幾百毫秒；發(fā)作樣放電表現(xiàn)為長時程（高達(dá)幾十秒）的放電[13]。

圖1 海馬解剖結(jié)構(gòu)和“三突觸回路”

2 癲癇仿真模型

為了有效、迅速地篩選和研制抗癲癇藥物，首先要建立癲癇模型。目前比較成熟的動物實驗?zāi)Ｐ椭饕械玩V和4-氨基吡啶（4-aminopyridine，4-AP）模型，但是這些模型很難解釋癲癇的發(fā)作機(jī)制，極大程度地限制了癲癇預(yù)測及抑制治療的研究進(jìn)展。比如：EC也是大腦邊緣系統(tǒng)一個重要組成部分，研究表明EC與TLE的產(chǎn)生和維持有密切的聯(lián)系。但是動物實驗中，很難只改變網(wǎng)絡(luò)中EC對海馬的作用。因此需要借助計算機(jī)仿真模型，在細(xì)胞水平上闡明癲癇發(fā)作的內(nèi)在機(jī)制。

2.1 海馬CA1區(qū)癲癇仿真模型 為了研究θ節(jié)律（4-7 Hz）在記憶編碼和檢索過程中起的作用，Cutsuridis等[14]構(gòu)建了海馬CA1區(qū)仿真模型，見圖2a。網(wǎng)絡(luò)模型包含P細(xì)胞（100個）和4種類型的中間神經(jīng)元（B、BS、AA和OLM細(xì)胞）。對于P細(xì)胞，輸入來自EC區(qū)和海馬CA3區(qū)的SC。每個中間神經(jīng)元都與P細(xì)胞通過突觸形成抑制性連接。汪洋[15]在此模型基礎(chǔ)上建立了CA1區(qū)癲癇仿真模型，來研究體感刺激對于癲癇發(fā)作時神經(jīng)活動的影響。為了模擬癲癇發(fā)作，通過直接施加脈沖刺激到CA1區(qū)部分P細(xì)胞上獲得仿真癇樣波。改變網(wǎng)絡(luò)中EC輸入突觸連接權(quán)重來模擬真實情況下體感刺激強(qiáng)度的改變。仿真結(jié)果顯示，對于海馬單側(cè)的癲癇活動，體感刺激有抑制作用，但對于雙側(cè)影響不大。

為了模擬癲癇發(fā)作時的間歇樣放電，Ratnadurai-Giridharan等[16]利用H-H方程建立了海馬CA1區(qū)癲癇模型，見圖2b。模型中有225個P細(xì)胞，22 個B細(xì)胞，22個海馬槽（orien alveus，OA）細(xì)胞。AMPA和GABAa電導(dǎo)用來模擬突觸的相互作用。模型很好地模擬了海馬CA1區(qū)自發(fā)的間歇樣放電，即使SC輸入不是完全同步。

Wei等[17]同樣利用H-H方程構(gòu)建了海馬CA1區(qū)生物物理模型，用來仿真氧代謝和癲癇發(fā)作之間的關(guān)系，進(jìn)一步解釋了實驗中所觀察到缺氧可以誘導(dǎo)癲癇發(fā)作這一現(xiàn)象，從而對癲癇發(fā)作時離子動力學(xué)和能量代謝之間復(fù)雜的相互關(guān)系有了一個更全面的了解。

圖2 海馬CA1區(qū)仿真模型

2.2 海馬CA3區(qū)癲癇仿真模型 海馬CA3區(qū)是信號傳遞的樞紐，對于癲癇的產(chǎn)生和擴(kuò)散有著重要的作用。關(guān)于海馬CA3區(qū)仿真模型，也有不少文獻(xiàn)進(jìn)行了報道。Kunec等[18]根據(jù)生理數(shù)據(jù)搭建了如圖3a所示的海馬CA3區(qū)網(wǎng)絡(luò)模型，模型中的主要細(xì)胞包括P細(xì)胞和2種類型的中間神經(jīng)元（B細(xì)胞和OLM細(xì)胞），網(wǎng)絡(luò)的輸入來自鼻中隔和EC。通過改變網(wǎng)絡(luò)中的突觸連接，模擬記憶在編碼和檢索過程中和信號在網(wǎng)絡(luò)中的傳遞。仿真結(jié)果表明：在記憶編碼期間，EC對海馬區(qū)的信號輸入相對較強(qiáng)，網(wǎng)絡(luò)中主要細(xì)胞之間的突觸連接變強(qiáng)；在記憶檢索期間，來自EC區(qū)的信號通過DG激活之前加強(qiáng)的突觸連接。

Neymotin等[19]建立了如圖3b所示海馬CA3區(qū)網(wǎng)絡(luò)模型，用來研究氯胺酮誘發(fā)精神病的一些可能機(jī)制。模型中包括800個P細(xì)胞、200個B細(xì)胞和200 個OLM細(xì)胞。在模型中，通過阻斷網(wǎng)絡(luò)中不同細(xì)胞上的NMDA受體通道來模擬精神病患者的異常放電，仿真結(jié)果表明氯胺酮可能主要是阻斷了OLM細(xì)胞上的NMDA受體從而誘發(fā)了精神病。這些模型為癲癇仿真模型的建立奠定了良好的理論基礎(chǔ)。

Traub等[20]通過建立海馬CA3區(qū)癲癇仿真模型，研究低鎂人工腦脊液（artificial cerebrospinal fluid，ACSF）誘發(fā)海馬腦片產(chǎn)生癲癇樣放電的可能機(jī)制。該模型包含1 000個P細(xì)胞和100個中間神經(jīng)元，模型沒有考慮中間神經(jīng)元的種類，只建立了一類抑制性細(xì)胞，代表所有中間神經(jīng)元。利用仿真模型研究當(dāng)胞外鎂離子濃度不同時，某一P細(xì)胞的放電情況以及網(wǎng)絡(luò)中同步性放電的神經(jīng)元個數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)鎂離子濃度為0 mmol/L時，網(wǎng)絡(luò)中大量神經(jīng)元同步性放電，顯示出癲癇樣放電。

Ren等[21]為了研究EC對海馬癲癇樣放電的影響，簡化了Traub等建立的海馬CA3區(qū)網(wǎng)絡(luò)模型，見圖3c，網(wǎng)絡(luò)中只包括2個P細(xì)胞、1個B細(xì)胞和1個OLM細(xì)胞。根據(jù)生理解剖學(xué)構(gòu)建神經(jīng)元之間的突觸連接，網(wǎng)絡(luò)還接受2個外界輸入：DG和EC的興奮性輸入。仿真結(jié)果表明，改變網(wǎng)絡(luò)中的鎂離子濃度至0 mmol/L，海馬CA3區(qū)產(chǎn)生間歇樣放電，如果給網(wǎng)絡(luò)加入EC信號輸入，網(wǎng)絡(luò)能產(chǎn)生發(fā)作樣放電。同時通過增強(qiáng)抑制性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能連接強(qiáng)度和降低興奮性N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）能連接強(qiáng)度，來模擬一種抗癲癇藥物—丙戊酸（valproate，VPA）對海馬間歇期放電的影響。結(jié)果顯示可能是由于VPA阻斷了EC的發(fā)作樣放電，從而能夠阻斷EC-海馬聯(lián)合腦片上的發(fā)作樣放電。

乙酰膽堿通過誘導(dǎo)海馬在分離和完成2個模式之間切換來調(diào)節(jié)記憶的編碼和檢索，這2個過程會引起網(wǎng)絡(luò)活動的大量變化，從而可能會導(dǎo)致癲癇樣興奮的傳播。因此在一定范圍內(nèi)保持網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性是必須的。Hummos等[22]建立了如圖3d所示的海馬體EC-DG-CA3區(qū)仿真模型，用來研究在記憶的編碼和檢索期間，海馬體CA3區(qū)保持網(wǎng)絡(luò)動態(tài)穩(wěn)定的內(nèi)在機(jī)制，從而抑制癲癇波的傳播。

圖3 海馬CA3區(qū)仿真模型

2.3 海馬開、閉環(huán)回路仿真模型 最近的實驗研究[23]表明：EC層和海馬組群之間傳導(dǎo)的時間延遲要比預(yù)期的長，為70～80 ms。Cutsuridis等[24]通過構(gòu)建DG、CA3區(qū)和CA1區(qū)開環(huán)回路仿真模型，研究這種時間延遲的內(nèi)在機(jī)制，見圖4。模型中主要包括顆粒細(xì)胞、CA3區(qū)和CA1區(qū)的P細(xì)胞和6種類型的中間神經(jīng)元（B細(xì)胞、AA細(xì)胞、BS細(xì)胞、OLM細(xì)胞、苔蘚細(xì)胞和前通路門細(xì)胞）。網(wǎng)絡(luò)的輸入來自EC和內(nèi)側(cè)隔。仿真結(jié)果顯示這種延遲主要是由于θ振蕩引起的胞體和突觸抑制性電位的存在。

在此基礎(chǔ)上，Sandler等[25]構(gòu)建了海馬體閉環(huán)回路模型，信號從CA1區(qū)再反饋到EC。利用該模型研究癲癇振蕩的產(chǎn)生和設(shè)計有效的神經(jīng)刺激模式來消除這種振蕩。深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）是一種很有前途的抑制癲癇發(fā)作的治療手段，但是現(xiàn)有的刺激模式多為開環(huán)的，不能根據(jù)患者的實際情況自動改變刺激模式，選擇最佳的DBS頻率參數(shù)。基于該閉環(huán)仿真模型的研究可以被用來作為一個實驗平臺，針對每個患者的實際情況設(shè)計一個最佳的DBS模式。盡管該模型還在驗證階段，但是也解釋了一些在實驗研究中出現(xiàn)、未解決的現(xiàn)象。比如：不同的刺激頻率都可以抑制同一系統(tǒng)內(nèi)的癲癇發(fā)作，這和Kinoshita等[26]發(fā)現(xiàn)的實驗現(xiàn)象（1 Hz和50 Hz的刺激對于TLE患者具有相同的抗驚厥效果）相符合。

圖4 DG-CA3-CA1網(wǎng)絡(luò)仿真模型

3 展望

根據(jù)目前的研究，人們利用各種癲癇仿真模型，對癲癇的發(fā)病機(jī)制以及癲癇的抑制研究取得了較大的進(jìn)步，但這些研究并沒有以大量的實驗數(shù)據(jù)作為支持。針對以上問題，我們實驗室提出了基于微流控和光解籠鎖谷氨酸的體外神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)癇性模型建立的研究課題。目前認(rèn)為谷氨酸與癲癇的發(fā)作關(guān)系密切[27-28]，谷氨酸與其受體結(jié)合會引發(fā)癲癇，導(dǎo)致腦神經(jīng)元受到不同程度的損傷，甚至是不可逆的。其主要工作有：①搭建基于微流控技術(shù)的微電極陣列（micro electrode array，MEA）電信號記錄系統(tǒng)：利用微流控技術(shù)，得到具有適合海馬細(xì)胞生長的微腔和微通道的微流控芯片。在癲癇的生理解剖基礎(chǔ)上，海馬神經(jīng)元細(xì)胞在MEA芯片上培養(yǎng)和定向生長。陣列式光刺激掃描系統(tǒng)使用特定波長的光照射籠鎖谷氨酸，解除光敏基團(tuán)的籠鎖作用，在光照的特定部位（如神經(jīng)元胞體、神經(jīng)突觸等局部位置）釋放出谷氨酸。研究不同拓?fù)溥B接結(jié)構(gòu)的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)在谷氨酸作用下的放電情況，闡明網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、突觸連接與癲癇發(fā)作的內(nèi)在機(jī)制。②建立海馬神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)仿真模型：根據(jù)海馬神經(jīng)系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)，首先建立單個神經(jīng)元模型，包括P細(xì)胞和中間神經(jīng)元；然后建立各個神經(jīng)元之間的突觸連接（興奮性和抑制性突觸），形成神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)仿真模型。通過將仿真結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)相比較，優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和參數(shù)，獲得與實際觀察相符合的網(wǎng)絡(luò)模型，在細(xì)胞水平上闡明癲癇發(fā)作的內(nèi)在機(jī)制。

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（本文編輯：趙翠翠）

R742.1

C

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.12.019

2016-04-05

浙江省教育廳訪問學(xué)者教師專業(yè)發(fā)展項目。

鄭茜茜（1978-），女，浙江溫州人，講師，碩士。