急性未分化白血病1例

陳陽，施益芬，陳莉莉

（1.臺州市第一人民醫院 血液內科，浙江 臺州 318020；2.溫州醫科大學附屬第一醫院 血液內科，浙江溫州 325015）

?個 案 報 告?

急性未分化白血病1例

陳陽1，施益芬2，陳莉莉1

（1.臺州市第一人民醫院 血液內科，浙江 臺州 318020；2.溫州醫科大學附屬第一醫院 血液內科，浙江溫州 325015）

急性未分化白血病；診斷；病例報告

急性未分化白血病（acute undifferentiated leukemia，AUL）在2008年版WHO《造血與淋巴組織腫瘤分類》中屬于系列不明的急性白血病[1]，被認為是未分化造血干細胞克隆擴增和成熟停滯的結果。AUL臨床罕見，原始細胞無髓系分化的形態特征，不表達任何的髓系和淋系特異性標志，臨床表現缺乏特異性，無統一的治療方案，預后較差。為提高AUL的診療水平，現將臺州市第一人民醫院血液內科收治的1例病例報告如下，并結合相關文獻進行分析。

1 臨床資料

患者，男性，45歲，有“高血壓”病史20余年，不規律服藥控制血壓。因“乏力20 d，發熱1 d”于2015年8月4日入住我院。患者入院前體溫最高39.0 ℃，在當地診所予藥物退熱治療，體溫下降后再次升高。外院血常規檢查提示白細胞升高明顯，血紅蛋白和血小板數顯著減少，故來我院就診，擬“血象異常待查”收入我科。入院查體：體溫38.1℃，脈搏137次/min，呼吸22次/min，血壓121/65 mmHg，急性病容，皮膚鞏膜無黃染，瞼結膜蒼白，齒齦無出血增生，全身淺表淋巴結未觸及腫大，皮膚無瘀點瘀斑；胸骨壓痛陰性，兩肺未聞及啰音，心律齊，腹平軟，全腹無壓痛，肝脾肋下未觸及；四肢活動正常，下肢無水腫。輔助檢查：血常規示白細胞72.9×109/L，淋巴細胞12%，中性粒細胞2%，血紅蛋白58 g/L，血小板22×109/L，原始細胞86%。出凝血功能正常。胸腹部CT平掃未見異常。心電圖、心臟超聲正常。骨髓細胞學檢查：有核細胞數量明顯增多，粒/紅比為0.29/1.0；鏡下可見一類原始細胞，約占93.0%，形態類似急淋，胞體圓形或類圓形，胞漿量少到中等，隱約有少量細小紫紅色顆粒，核類圓形，染色質疏松細致，核仁1至數個；粒系、紅系增生受抑制；細胞化學染色：PAS少量陽性，POX、NAP、NBE均陰性。流式細胞學免疫分型：原始幼稚細胞群占93.7%，其免疫表型為CD34部分陽性，HLADR陽性，CD56少量陽性；CD33陰性，CD13陰性，MPO陰性，CD14陰性，CD64陰性，CD117陰性，胞膜CD3陰性，胞內CD3陰性，TDT陰性，CD5陰性，CD2陰性，CD4陰性，CD7陰性，CD79a胞內表達陰性，CD19陰性，CD123陰性。染色體核型：46，XY[20]。白血病融合基因（30種）陰性；FLT3基因ITD突變陰性。結合骨髓形態學和流式細胞免疫表型最終診斷為AUL。2015年8月13日開始IA+CTX+VP方案（去甲氧柔紅霉素10 mg靜滴第1天至第4天，阿糖胞苷200 mg靜滴第1天至第7天，環磷酰胺0.4 g靜滴第1天至第4天，長春地辛4 mg靜滴第1天、第8天，地塞米松5 mg靜滴第1天、第8天）化療。2015年8月25日復查骨髓：原始細胞約占82.0%；流式細胞學：原始細胞群占77.7%。血常規：白細胞0.2×109/L，血紅蛋白51 g/L，血小板15×109/L。2015年9月8日給予患者MA方案（米托蒽醌10 mg靜滴第1天至第3天，阿糖胞苷200 mg靜滴第1天至第7天）化療，2015年10月4日改用FLAG方案（氟達拉濱50 mg靜滴第1天至第5天，阿糖胞苷2 g靜滴第1天至第5天，G-CSF 300 μg皮下注射）化療。2015年11月25日復查骨髓：有核細胞增生活躍，原始細胞占9%，POX陰性。2015年11月26日開始第2次FLAG方案化療。患者目前仍存活，等待造血干細胞移植。

2 討論

AUL為臨床罕見的一類白血病，病例報道少，流行病學特點不詳。本病的細胞形態學及細胞化學均無系列分化特征，不表達淋系或髓系特異性抗原。形態學不易分辨，易誤診為急性淋巴細胞白血病。1986 年Raghavachar等[2]提出的AUL診斷標準為：無髓系分化的形態學特征，細胞化學PAS、MPO、NSE陰性，不表達T細胞抗原和B細胞抗原，且cIg表達陰性。2008年版WHO《造血與淋巴組織腫瘤分類》中，AUL被歸類為系列不明的急性白血病，并指出白血病細胞一般表達1種某類造血系列膜抗原，缺乏CyCD3 和MPO等T系和髓系特異性標記，無CD19強表達或CyCD22和CyCD79a等B系特異性標記，同時也缺乏巨核細胞和漿細胞樣樹突細胞等系列特異性標記。原始細胞常表達HLA-DR、CD34和（或）CD38，TDT亦可陽性，未發現有特異的遺傳學異常[3]。本次報道的患者臨床表現為乏力和發熱，血常規提示白細胞增多，伴有貧血和血小板減少，與其他類型的白血病相比臨床表現無明顯特異性。目前AUL無標準治療方案。2013年袁芳芳等[4]報道了2例AUL患者，1例患者給予羥基脲片2.0 g口服，每日2次及靜脈滴注地塞米松10 mg連續7 d，并聯合柔紅霉素20 mg 1次，1周后患者病情加重死亡；另1例患者采用DHA方案（柔紅霉素+高三尖杉酯堿+阿糖胞苷）化療，骨髓復查未緩解，后序貫CHAG預激方案化療。近期張前鵬等[5]報道的2例AUL，1例患者予DAVP方案化療后骨髓完全緩解，后繼續予DAVP方案和HAVP方案化療，骨髓復查仍維持完全緩解狀態；另1例患者行IDA+ FLAG方案化療，后未再治療，隨訪到第6個月時死亡。1992年Von Lindern等[6]在一位AUL患者中鑒定出了SET基因，后有學者發現其與AUL發病相關[7]。SET可以抑制DNA去甲基酶（demethylase）的活性，引起DNA甲基化水平的上升而誘發轉錄沉默[8]。而5-阿扎胞苷作為DNA甲基化抑制劑已被用于治療某些惡性血液病。2016年Veronika等[9]報道了1例高劑量化療難治的AUL兒童經5-阿扎胞苷單藥序貫半相合造血干細胞移植后獲得了持續緩解。結合本病例，患者首次治療采用了兼顧髓系和淋系白血病的IA+CTX+VP方案，骨髓未能緩解，后又使用了復發難治AML的FLAG方案治療，骨髓達到未緩解，提示本病化療療效差，需要探索新的治療藥物和方法。

既往形態學FAB分型是急性白血病的基本診斷方法，但有其局限性，特別是對那些形態學和細胞化學表現不典型的病例，隨著科學技術的迅速發展，目前已進入了形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學的綜合診斷時代。對于AUL應進行全面詳盡的各系造血細胞抗原檢測，進一步探尋細胞起源和分子生物學發病機制，研究更加有效的治療方案。

[1]SWERDLOW S H, CAMPO E, HARRIS N L, et al.WHO classifi cation of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues[M].4th.Lyon: IARC, 2008: 150.

[2]RAGHAVACHAR A, BARTRAM C R, GANSER A, et al.Acute undifferentiated leukemia: implications for cellular origin and clonality suggested by analysis of surface markers and immunoglobulin gene rearrangement[J].Blood, 1986, 68(3): 658-662.

[3]張之南, 郝玉書, 趙永強, 等.血液病學[M].2版.北京: 人民衛生出版社, 2011: 743-744.

[4]袁芳芳, 魏旭東, 尹青松, 等.急性未分化型白血病二例[J].中華血液學雜志, 2013, 34(7): 625.

[5]張前鵬, 韓永勝, 皖湘.急性未分化白血病2例并文獻復習[J].安徽醫藥, 2016, 20(2): 350-351.

[6]VON LINDERN M, VAN BAAL S, WIEGANT J, et al.Can, a purative oncogene associated with myeloid leukemogenesis, may be activated by fusion of its 3’ half to different genes: Characterization of the set gene[J].Mol cell Biol, 1992, 12(8): 3346-3355.

[7]ADACHI Y, PAVLAKIS G N, COPELAND T D.Identifi cation and characterization of SET, a nuclear phosphoprotein encoded by the translocation break point in acute undifferentiated leukemia[J].Biol Chem, 1994, 269(3): 2258-2262.

[8]CERVONI N, DETICH N, SEO S B, et al.The oncoprotein Set/TAF-1 beta, an inhibitor of histone acetyhransferase, inhibits active demethylation of DNA, integrating DNA methylation and transcriptional silencing[J].J Biol Chem, 2002, 277(28): 25026-25031.

[9]VERONIKA P, SAJAD K, GIORGI B, et al.5-Azacitidine monotherapy followed by related haploidentical hematopoietic stem cell transplantation achieves durable remission in a pediatric patient with acute undifferentiatedleukemia refractory to high-dose chemotherapy[J].Pediatr Blood Cancer, 2016, 63(6): 1111-1112.

（本文編輯：丁敏嬌）

R511

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.12.018

2016-08-09

國家自然科學基金資助項目（81502793）；溫州市科技局科研基金資助項目（Y20150034）。

陳陽（1987-），男，安徽蕪湖人，住院醫師，在職碩士生。

陳莉莉，主任醫師，Email：15105868468@163.com。