9例確診非HIV患者肺孢子菌肺炎的臨床分析

金芬華　夏曉東　梁志欣　陳良安

溫州醫科大學附屬第二醫院成人呼吸內科，浙江溫州325000

9例確診非HIV患者肺孢子菌肺炎的臨床分析

金芬華夏曉東梁志欣陳良安

溫州醫科大學附屬第二醫院成人呼吸內科，浙江溫州325000

目的探討非HIV免疫功能抑制患者肺孢子菌肺炎（PCP）的臨床特點。方法回顧性分析9例非HIV免疫功能抑制患者肺孢子菌肺炎患者的臨床資料。結果所有患者發生PCP前均接受了長期激素或免疫抑制劑治療，其中8例（88.9%）應用糖皮質激素，3例（33.3%）接受免疫抑制劑治療。所有患者均存在進行性呼吸困難，7例（77.8%）出現典型三聯征——發熱、干咳和進行性呼吸困難。影像學特征為雙肺彌漫磨玻璃浸潤影8例（88.9%）和實變影1例（11.1%）。7例患者應用磺胺甲惡唑/甲氧芐啶聯合卡泊芬凈治療，死亡2例；2例患者應用磺胺甲惡唑/甲氧芐啶治療，死亡1例；總病死率33.3%。結論非HIV免疫功能抑制患者感染PCP病死率較高，對有出現發熱、干咳和進行性呼吸困難及雙肺彌漫磨玻璃浸潤影等臨床表現的患者，尤其是免疫功能受損時應考慮PCP的可能，及早進行痰或支氣管肺泡灌洗液病原學檢查，以早期診斷、早期治療。

肺孢子菌肺炎；非獲得性免疫缺陷綜合征；臨床特點；G試驗

［Abstract］Objective To investigate the clinical characteristics of pneumocystis pneumonia patients with non-human immunodeficiency virus（non-HIV）.Methods 9 patients with confirmed non-HIV PCP were retrospectively analyzed. Results All the patients received corticosteroid therapy and immunosuppressive therapies before they had the PCP，in which 8 patients（88.9%）used corticosteroid therapy and three patients（33.3%）accepted immunosuppressive therapy. All the patients had the symptom of progressive dyspnea，in which seven patients（77.8%）appeared typical triad：fever，dry cough and progressive dyspnea.Eight patients’（88.9%）CT showed diffuse ground-glass opacity and one patient（11.1%）showed consolidation in double lungs.Seven patients were treated with trimethoprim-sulfamethoxazol combining with caspofungin in which two patients died.Two patients were treated with trimethoprim-sulfamethoxazol in which one patient died.The total mortality rate was 33.3%.Conclusion The mortality of non-HIV immunosuppressed patients with PCP is high.Patients who have symptoms of fever，dry cough and progressive dyspnea together with diffuse ground-glass opacity in double lungs should be suspected with of PCP，especially in immunosuppressive patients. The pathogenic examination of sputum or bronchoalveolar lavage fluids should be taken as soon as possible in order to early diagnosis and early treatment.

［Key words］Pneumocystis pneumonia；Non-human immunodeficiency virus；Clinical feature；G test

肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）是由卡氏肺孢子菌感染引起的肺部非化膿性間質性炎癥，為一種呼吸系統嚴重的機會感染性疾病，是艾滋病（AIDS）患者常見的機會感染和主要的致死原因之一。近些年，PCP在其他免疫功能抑制患者，如移植、惡性腫瘤放化療、結締組織病及長期應用激素及免疫抑制劑患者中發病率逐漸增加［1-4］。本病在非AIDS免疫抑制宿主中的感染與AIDS患者相比，病情發展迅速，容易出現呼吸衰竭，若不及時治療預后極差。因此，本研究回顧性分析9例確診非HIV免疫功能抑制患者PCP的病例資料，總結其臨床表現、影像學特征和治療結局，以提高臨床醫師對非HIV免疫功能抑制患者PCP的認識，使患者得到及時的治療，改善預后。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集2003年8月～2010年12月在解放軍總醫院確診的非HIV免疫功能抑制的PCP住院患者。回顧性分析入選患者的臨床資料。診斷標準參照中華醫學會呼吸病學分會2007年“肺真菌病診斷和治療專家共識”規定的診斷標準［5］：病變肺組織標本、支氣管肺泡灌洗液、痰液或氣管吸引物用組織化學或細胞化學方法染色發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體。

1.2統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件處理，主要為描述性分析。計量資料用范圍、中位數表示，計數資料用頻數和百分比表示。

2　結果

2.1一般特征及合并高危因素

研究共入選非HIV免疫功能抑制的PCP患者9例，其中男性占3例（33.3%），女性占6例（66.7%），發病年齡16～83歲，中位數42歲。所有患者發生PCP前均接受長期糖皮質激素或免疫抑制劑治療，其中8例（88.9%）應用糖皮質激素，3例（33.3%）接受免疫抑制劑治療，其中2例（22.2%）聯合應用糖皮質激素和免疫抑制劑治療。

2.2臨床表現

所有患者均出現進行性呼吸困難，其中7例（77.8%）出現典型三聯征——發熱、干咳和進行性呼吸困難。9例患者影像學特征表現為雙肺彌漫磨玻璃浸潤影占88.9%（8例），雙肺實變影占11.1%（1例），雙側胸腔積液占33.3%（3例）。所有患者氧合指數均＜300 mmHg，為130～250 mmHg，中位數為195 mmHg。

2.3診斷

5例（55.6%）患者經支氣管肺泡灌洗液鏡下可見肺孢子菌包囊確診，且肺孢子蟲PCR檢測陽性；4例（44.4%）經痰涂片鏡下可見肺孢子菌包囊確診，其中2例肺孢子蟲PCR檢測陽性。4例（44.4%）患者行G試驗，結果均為陽性，為38～4617 pg/mL，中位數3400 pg/mL，經治療后全部轉陰性，為5～19 pg/mL，中位數5 pg/mL。

2.4治療及轉歸

7例（77.8%）患者應用卡泊芬凈聯合磺胺甲惡唑/甲氧芐啶治療，其中5例好轉，2例死亡；2例患者應用磺胺甲惡唑/甲氧芐啶治療，其中1例好轉，1例死亡。總病死率33.3%（3/9）。

3　討論

肺孢子菌病主要發生于免疫缺陷患者，如先天性免疫缺陷患兒和惡性腫瘤、惡性血液病的化療、器官移植、AIDS等繼發性免疫缺陷患者［2］。近些年發現在其他免疫抑制患者群中的發病率有增加趨勢，如長期使用糖皮質激素、膠原血管病（主要是韋格納肉芽腫和炎性腸病）和使用抗TNF-α抗體的風濕性關節炎及克羅恩病患者［2］。研究［3］顯示在非HIV感染的PCP患者中最常見的危險因素是糖皮質激素的應用，文獻報道［6］非HIV的PCP患者中長期使用糖皮質激素或化療病史的占90%～100%，本研究中所有患者發生PCP前均接受長期糖皮質激素或免疫抑制劑治療，其中8例（88.9%）應用了糖皮質激素，與文獻報道一致。

本研究中所有肺孢子菌病患者存在進行性呼吸困難。肺孢子菌病的典型三聯征為發熱、干咳和進行性呼吸困難，其他較少見的癥狀有胸痛和咳痰（＜25%），更少見的是咯血和支氣管痙攣癥狀。約5%患者可無癥狀，某些患者可表現為急性呼吸衰竭。本研究中有77.8%患者有典型三聯征，提示肺孢子菌病的臨床癥狀較典型，在臨床有相似癥狀時注意考慮到本病的可能性。

肺孢子菌病的典型影像學特征是雙側對稱的磨玻璃浸潤影，常隨著病程的進展變得逐漸均一和彌漫，多分布于肺外帶和下野［7］，本研究中患者影像學特征為雙肺彌漫磨玻璃浸潤影占88.9%，與文獻報道的典型影像學特征一致。較少見的影像學特征為以肺上葉為主的浸潤影、孤立或多發的結節、薄壁的囊腫、空洞、氣胸和蜂窩樣改變［7］。少部分病例可合并大葉實變、胸腔積液、肺門及縱隔淋巴結腫大、肺不張和肺囊腫。肺實變在非HIV感染的PCP患者中相對常見，且進展更快［7］。

目前肺胞子蟲體外培養尚未成功，臨床確診PCP主要是在痰、支氣管肺泡灌洗液以及活檢肺組織發現肺孢子蟲，痰液檢查安全簡便，但檢出率低。本研究中有44.4%患者為痰液檢查發現肺孢子菌包囊，所以臨床中還是需要積極送檢痰標本。本研究中有55.6%患者為床旁行支氣管鏡檢查送檢支氣管肺泡灌洗液發現肺孢子菌包囊，因此在病情許可的情況下應積極早期行氣管鏡灌洗等檢查以便早期診斷。然而，由于PCP患者多為干咳，并伴有不同程度的呼吸困難，可能難以耐受纖維支氣管鏡進行支氣管肺泡灌洗或肺活檢，致病原學診斷實際操作較困難［8］。肺孢子菌包囊的細胞壁主要由葡聚糖構成，與假絲酵母菌屬和曲霉菌屬相同，因此檢測血漿中葡聚糖雖無特異性，但有助于診斷。研究顯示在患有PCP的非HIV感染的免疫抑制者中，葡聚糖檢測陽性率為90%～100%，特異性為88%～96%［9］。本研究中有44.4%患者行G試驗檢查，結果均為陽性，且經治療后復查均為陰性，提示G試驗可作為PCP診斷的輔助檢查之一，且可以作為治療是否有效的監測指標之一。然而，研究顯示G試驗對非HIV感染的PCP患者的治療監測作用似乎不大［10］，可能與本文研究的樣本量較小等因素有關。

在《中國肺真菌診斷和治療指南專家共識》［5］中指出，磺胺甲惡唑/甲氧芐啶是治療PCP的首選藥物。最近Sun P等［11］報道在免疫抑制大鼠感染PCP動物模型中發現，與磺胺甲惡唑/甲氧芐啶相比，用卡泊芬凈的治療有效率相近，且副作用較少。卡泊芬凈對肺孢子菌包囊有抑制作用，臨床有單用或聯合磺胺甲惡唑/甲氧芐啶成功治療PCP的報道。在臨床PCP患者中有用一線治療磺胺甲惡唑/甲氧芐啶失敗后改用卡泊芬凈治療成功的病例［12］。研究［13］發現卡泊芬凈聯合磺胺甲惡唑/甲氧芐啶治療PCP有效，且能減少磺胺甲惡唑/甲氧芐啶的不良反應發生率。近年來文獻報道卡泊芬凈治療肺孢子菌病有效，但缺乏大樣本的前瞻性研究結果。然而，Kim T等［14］最近發現在4例HIV陰性的PCP患者中應用卡泊芬凈治療無效。本研究中22.2%PCP患者首選磺胺甲惡唑/甲氧芐啶治療，77.8%首選磺胺甲惡唑/甲氧芐啶聯合卡泊芬凈治療。

PCP病情進展快，預后差，磺胺甲惡唑/甲氧芐啶對AIDS并發PCP有效率可達到80%～95%，而非AIDS相關性PCP的有效率為60%～80%。對于高度懷疑PCP的患者，不必等待痰或肺泡灌洗液或病理檢出肺孢子菌即可使用，可明顯降低死亡率［15］。早期診斷與治療能降低死亡率［16］。Stern等［17］研究發現在非HIV的免疫抑制患者中預防性應用磺胺甲惡唑/甲氧芐啶能明顯減少PCP的發生率，而且PCP相關的死亡率也明顯降低。PCP有很高的病死率，多項研究顯示HIV并發PCP患者死亡率為11.3%～20%，與艾滋病感染者相比，HIV陰性患者感染PCP病情更重，病死率更高，非HIV患者并發PCP的死亡率為26.3%～60%［2，18-20］。本研究顯示非HIV免疫功能抑制患者感染PCP的病死率為33.3%，與Guo F等［2］等學者最近的報道結果大致相仿。

總之，PCP可出現在各類免疫功能低下的患者中。在有免疫抑制的基礎疾病或高危因素的患者中出現發熱、干咳和進行性呼吸困難及雙肺彌漫磨玻璃浸潤影等臨床表現時應考慮PCP的可能性。G試驗可作為PCP診斷的輔助檢查之一，且可以作為治療是否有效的監測指標之一。PCP進展迅速，在非AIDS免疫功能抑制患者中PCP的病死率較高。在臨床應積極早期送檢標本，以便早期診斷、早期治療，減少病死率。本研究為單中心回顧性研究，且樣本量少，可能存在一定的局限性，尚需要多中心大樣本前瞻性研究進一步研究。

［1］Enomoto T，Azuma A，Kohno A，el al.Differences in the clinical characteristics of Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompromized patients with and without HIV infection［J］.Respirology，2010，15（1）：126-131.

［2］Guo F，Chen Y，Yang SL，et al.Pneumocystis pneumonia in HIV-infected and immunocompromised non-HIV infect ed patients：A retrospective study of two centers in China［J］. PLo S One，2014，9（7）：e101943.

［3］Plakke MJ，Jalota L，Lloyd BJ.Pneumocystis pneumonia in a non-HIV patient on chronic corticosteroid therapy：A question of prophylaxis［J］.BMJ Case Rep，2013，20：12007912.

［4］李冰，劉宏.國內近年肺孢子菌肺炎發病趨勢分析［J］.山西大同大學學報：自然科學版，2010，26（3）：50-52.

［5］中華醫學會呼吸病學分會感染學組，中華結核和呼吸雜志編輯委員會.肺真菌病診斷和治療專家共識［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30（11）：821-834.

［6］Elias S，Almogi-Hazan O，Aker M，et al.A diagnostic challenge：PCP in a non-HIV patient［J］.QJM，2011，104（10）：889-891.

［7］Kanne JP，Yandow DR，Meyer CA.Pneumocystis jiroveci pneumonia：High-resolution CT findings in patients with and without HIV infection［J］.AJR Am J Roentgenol，2012，198（6）：555-561.

［8］蒲德紅，郝衛剛，陳思源.艾滋病合并重癥卡氏肺孢子蟲肺炎25例臨床病例分析［J］.臨床肺科雜志，2012，17（7）：1218-1220.

［9］劉鵬月，安春麗.肺孢子菌肺炎輔助診斷方法研究進展［J］.中國微生態學雜志，2014，26（4）：471-474.

［10］Matsumura Y，Shindo Y，Iinuma Y，et al.Clinical characteristics of Pneumocystis pneumonia in non-HIV patients and prognostic factors including microbiological genotypes［J］.BMC Infect Dis，2011，25（11）：76.

［11］Sun P，Tong Z.Efficacy of caspofungin，a 1，3-β-D-glucan synthase inhibitor，on Pneumocystiscarinii pneumonia in rats［J］.Med Mycol，2014，52（8）：798-803.

［12］Ceballos ME，Ortega M，Andresen M，et al.Successful treatment with echinocandin in an HIV-infected individual failing first-line therapy for Pneumocystis jirovecii pneumonia［J］.AIDS，2011，25（17）：2192-2193.

［13］Tu GW，Ju MJ，Xu M，et al.Combination of caspofungin and low-dosetrimethoprim/sulfamethoxazoleforthe treatment of severe Pneumocystis jirovecii pneumonia in renal transplant recipients［J］.Nephrology（Carlton），2013，18（11）：736-742.

［14］Kim T，Hong HL，Lee YM，et al.Is caspofungin really an effective treatment for Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompromised patients without human immunodeficiency virus infection？Experiences at a single center and a literature review［J］.Scand J Infect Dis，2013，45（6）：484-488.

［15］許書添，謝紅浪.肺孢子蟲肺炎的發病機制和藥物治療［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2010，19（1）：71-75.

［16］Asai N，Motojima S，Ohkuni Y，et al.Non-HIV Pneumocystis pneumonia：Do conventional community-acquired pneumonia guidelines under estimate its severity？［J］. Multidiscip Respir Med，2012，7（1）：2.

［17］Stern A，Green H，Paul M，et al.Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia（PCP）in non-HIV immunocompromised patients［J］.Cochrane Database Syst Rev，2014，1（10）：CD005590.

［18］Li MC，Lee NY，Lee CC，et al.Pneumocystis jiroveci pneumonia in immunocompromised patients：Delayed diagnosis and poor outcomes in non-HIV-infected individuals［J］. J Microbiol Immunol Infect，2014，47（1）：42-47.

［19］Kim T，Lee SO，Hong HL，et al.Clinical characteristics of hospital-onset Pneumocystis pneumonia and genotypes of Pneumocystis jirovecii in a single tertiary centre in Korea［J］.BMC Infect Dis，2015，26（15）：102.

［20］趙鐵梅，佘丹陽，解立新，等.非艾滋病免疫功能抑制患者肺孢子菌肺炎的臨床特點及診治探討［J］.中華醫院感染學雜志，2014，24（6）：1384-1386.

Analysis of clinical features of 9 confirmed pneumocystis pneumonia patients with non-human immunodeficiency virus

JIN FenhuaXIA XiaodongLIANG ZhixinCHEN Liang'an
Department of Respiratory Medicine，the Second Affilliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou 325000，China

R563.1

B

1673-9701（2016）21-0033-03

2015-08-27）

浙江省自然科學基金資助項目（LY12H01002）