中藥新藥研發中的風險與控制

紀曉琳++陳玉文++逯茂洋

摘要：通過文獻研究法，分析中藥新藥研發主要環節的風險并提出控制措施。結果表明：中藥新藥研發過程中存在立項評估、處方確定、原料控制、工藝設計和成品質量控制等五大特有風險。因此，在中藥新藥研發的關鍵環節甚至全程應貫穿風險分析和控制，做到盡量盡早規避風險、及時有效應對或轉移風險，科學合理地降低中藥新藥研發過程中的高風險率。

關鍵詞：中藥；新藥研發；風險控制

中圖分類號：TQ461

文獻標識號：A

文章編號：1001-4942 （2015）12-0125-04

新藥研發過程周期長、耗資大，并且全過程伴隨著高風險。Dickson等（2004）研究顯示，在美國一個創新性新藥從最初的化合物篩選到最終走向市場，研發時間有數十年，研發成本平均為8億美元，新藥研發成本有逐漸上升趨勢。如果進入到臨床試驗階段的新藥最終能夠獲得美國食品藥物管理局（FDA）的批準而進入市場的準入率由2009年的21.5%提升到33.3%的話，可節省研發資金近2.2億美元，這相當于全部研制經費的25%還多。因此，對于新藥研發的風險管控一直是醫藥研究討論的熱門課題。《2012年度中國藥品審評報告》顯示，從2009年到2012年，中藥新藥占整體新藥申請的10%。美國FDA在1997年開始接受植物藥復方制劑作為治療藥物。一些知名跨國制藥企業，如葛蘭素史克、輝瑞、施貴寶、強生、羅氏及諾和諾德等紛紛投入相當大的資金和人力開發中草藥。因此中藥新藥研發的風險管控探討在現階段尤為重要。

1 中藥新藥研發過程中存在的風險

新藥研發中的風險貫穿整個研發過程，其風險管理應涵蓋研發工作的全部階段。重大風險主要存在于項目決策和研發開展兩個階段。從產生原因來看，一般可分為6類：技術風險、財務風險、管理風險、生產風險、環境風險和市場風險（表1）。結合中藥新藥的特殊性，總結其研發過程中存在的五大特有風險。

1.1 立項評估風險

立項評估風險是啟動項目前面臨的首要風險。技術方面，面臨著處方確定和處方工藝的風險。財務方面，資金的籌集及有效利用應為后期研發的開展提供資金支持，同時應保證后期資金分配的合理性。生產方面，新藥的風險集中體現在原料的供應和控制方面。大環境方面，體現在國家對于中藥新藥相關法規政策的基本方針和新動向；對于預期目標市場的具體規劃和界定也影響到整個項目的規劃和執行。市場方面，對于市場需求數據的相關分析存在著不準確、片面性的風險，還需與西藥和同系列中藥進行進優劣性對比。

1.2 處方確定風險

處方確定是新藥研發的核心問題。處方確定是對傳統中藥的老方、復方進行重新調研并確定新處方的過程，其中存在諸多風險：技術成熟度的風險，生產設備和工藝水平的契合度是否符合要求；新處方是否同時考慮市場需求的變化及同樣處方競爭者的完成度等。

1.3 工藝設計風險

提取、純化是中藥制劑特有的工藝步驟，合理和正確確定藥物的提取、純化技術是中藥新藥研發過程中的特有風險。工藝設計風險為技術風險，在項目啟動階段應充分考察論證處方工藝的先進性、生命周期、流失風險等。項目進入開展和生產階段后，產品工藝的成熟性面臨著驗證和改良的風險。

1.4 原料控制風險

原料控制風險存在于研發的全過程。中藥材品種繁多，來源復雜；即使同一品種，由于產地、生態環境、栽培技術、加工方法等不同，其質量有著明顯的差別，在技術和生產方面增加了原料控制風險。

1.5 成品質控風險

成品質量控制風險為原材料和工藝設計的后續風險，其作為生產風險的一部分，主要存在于研發開展階段。成品質控可以為生產階段提供詳細可行的質量控制標準。

2 中藥新藥研發過程中的風險管控

2.1 立項評估的風險控制

應把握早期評價、早期淘汰的基本原則，盡早降低醫藥研發的投入風險。首先應謹慎選題并進行充分的立項評估。在立項評估前期應進行大量的文獻查詢及信息整合，結合各學科的觀點和最新的研究進展及歷史資料，全方位論證該立項的新穎性和優效性。對于原有品種的二次開發應考慮其質量的突破。

同時應對市場需求、項目可行性進行全面深入的調查研究和論證。市場容量、目標適用人群、同類治療物品種、各品種的年銷售額及所占市場份額、市場壟斷情況、各品種的發展趨勢等數據都要完整以備分析，通過準確的市場分析預估新產品上市后可能的市場份額。還應對醫院的臨床使用進行調研。臨床醫生站在藥品使用的第一線，他們的用藥習慣及對各類藥品的評價等信息很有實用價值，也為新藥將來的推廣難度、推廣范圍等問題提供預估的依據。

2.2 處方確定的風險控制

處方確定應充分考慮以下兩個方面：一是處方來源，最好有良好的臨床基礎，即經過臨床實際檢驗的療效確切、安全性好的處方；二是處方優化，可通過藥理試驗以調整藥量或加減藥味的方法優化處方。

精選中藥復方中的化學單體、優選最佳小復方、加強基礎研究以提取有效部位等手段可以突破經驗組方的局限。對于藥效物質相對明確、藥味相對較少、作用靶點清楚的藥方，可以從同一配伍的不同配比中優選最佳，以突破千百年來憑經驗組方的局限。

2.3 工藝設計的風險控制

工藝設計作為技術風險，是在研發過程中需要擬定并有力執行的風險控制程序。中藥活性成分的提取純化技術能否合理正確的運用，直接關系到藥材資源能否被充分利用，制劑療效能否充分發揮。為了最大限度地確保有效成分的提取，需要用整體控制的方法監控全過程，控制多成分轉移率而并非僅監控單一指標成分。

新藥研發是從實驗室走向大生產的，所以在實驗室研究的小試階段就應該考慮大生產的可行性，盡可能弄清楚影響質量和穩定性的因素，進行輔料配伍試驗和影響因素試驗，按規范要求對試制樣品進行穩定性考查。工藝的重現性和處方工藝密切相關，越簡單越容易重復。因此應盡量簡化處方，以便實現工業化生產。

2.4 原料的風險控制

原料風險為生產風險的重要部分，中藥材原料生產的發展與質量標準化，是我國中藥現代化面臨的最大瓶頸。為了保證原料投料準確、制劑質量均一，應對原料進行鑒定和檢驗，檢驗合格后方可投料。

中藥原料的控制目前集中于以下幾大問題：同藥不同名、同種類藥不同品種、有效成分差異大、產地不同造成的差異、采收期不同產生的明顯變化等。針對于中藥原料質量控制的復雜多變性，《中藥、天然藥物原料的前處理技術指導原則》制定了詳細要求，各個藥廠應制定詳細的標準對原料進行規范，制定可滿足新藥研發目標的原料控制要求。當藥材標準中未收錄制劑中所測成分的含量測定項時，應建立含量測定方法，并制定含量限度，所定限度應盡量符合原料的實際情況，完善后的標準可作為企業的內控標準。

2.5 成品質量的風險控制

成品質量風險為生產風險，表現在研發開展階段和與生產銜接階段。中藥發揮藥效作用是其組分通過多靶點、多層次對機體代謝網絡中某些環節作用的綜合結果。中藥制劑質量控制方法應通過多學科交叉滲透、多指標綜合分析以及對生物活性測定，對中藥制劑的質量進行科學的整體評價。所建立的標準應能控制其樣品整體的均一性和穩定性。多指標成分控制結合特征圖譜是進行標準控制的有效手段。

中藥成分復雜，如含有蛋白、淀粉、鞣酸、樹脂等半抗原，極易導致抗體或致敏淋巴細胞產生而發生不良反應。所以，中藥新藥研發需要對全過程進行質量控制，強調以保證藥品質量的穩定均一為核心，要求工藝研究應充分反映規模化生產的可行性，同時，工藝研究應與臨床療效和質控體系結合，保證上市后產品批間質量的一致性。

3 結論

規避研發風險應從立項設想到立項檢驗，分別就各個階段進行評估，結合風險管理流程制定出切實可行的防范措施，把風險損失降到最低，從而使項目得以順利實施并發揮出最大的投資效益。應以中藥新藥的安全、有效、質量可控為綜合評價出發點，重點體現新藥的新穎性和優效性，追求“人無我有，人有我優”的更高目標。增強風險意識，加強風險管理，努力讓項目在研發團隊可控制的范圍內發展，從而提高企業的新藥研發能力。endprint