現行歐盟醫療器械指令及與新法規對比淺談

付 強

上海理工大學，上海市，200093

現行歐盟醫療器械指令及與新法規對比淺談

【作 者】付 強

上海理工大學，上海市，200093

該文主要介紹了現行歐盟醫療器械指令MDD(93/42/EEC)，并與提案中的歐盟醫療器械新法規做了簡要對比。

歐盟；醫療器械；指令；法規

0 引言

當前，我國醫療器械發展十分迅速，許多醫療器械制造商已不滿足于僅在本國銷售產品，而是希望在世界范圍內打造“中國制造”的品牌。醫療器械產品進入歐盟市場之前需要符合相應的歐盟醫療器械指令，并根據符合性評估流程進行ce認證。一個帶有ce標識的醫療器械產品，才可以合法進入包含28個成員國的歐盟市場并自由流通。而許多非歐盟國家的醫療器械法規，同樣會把醫療器械是否獲得ce認證作為是否準入的前提之一。因此，了解歐盟醫療器械指令對于我國醫療器械進入國際市場十分必要。

1 歐盟醫療器械指令介紹

1.1 指令介紹

歐盟至今為止在醫療器械領域有以下三個指令：有源植入醫療器械指令（council Directive 90/385/ eec），簡稱aIMD。有源植入醫療器械是指任何可以通過內、外科方式，全部或部分植入人體，或者用醫療手段插入人體孔道，并旨在經此過程后留在人體內的有源醫療器械。適用于心臟起搏器，可植入的胰島素泵等，已于1993年1月1日生效，于1995年1月1日強制實施[1]。

醫療器械指令(ec-Directive 93/42/eec)，簡稱MDD。該指令針對的是所有醫療器械及附件，包括有源器械、無源植入器械、外科器械、無菌器械等。已于1995年1月1日生效，1998年6月14日強制實施。

體外診斷器械指令（ec-Directive 98/79/ec），簡稱IVDD。該指令適用于生化分析儀、血液分析儀和血細胞計數器等體外診斷醫療器械及附件，已于1998年12月7日生效，于2003年12月7日強制實施。

1.2 醫療器械的定義與分類

1.2.1 定義

醫療器械是指單獨或者組合使用于人體的任何儀器、設備、器具、材料或其他物品，包括為其正常使用所需的軟件；其作用于人體體表或體內的主要效用不是通過藥理學、免疫學或者代謝的手段獲得，但可能有這些手段參與并起一定的輔助作用；旨在達到下列預期目的：疾病的診斷、預防、監護、治療或緩解；損傷或者殘疾的診斷、監護、治療、緩解或修補；解剖學和生理過程的探查、替代或調節；妊娠的控制[2]。

1.2.2 分類

在MDD（93/42/eec）的第9章節中，醫療器械產品根據附錄IX分為I，IIa，IIb和III類。從廣義上說，低風險醫療器械產品屬于I類，中等風險醫療器械產品屬于IIa類和IIb類，高風險醫療器械產品屬于III類。其中，I類分為I類(非滅菌并不具有測量功能的器械)、Is類和Im類。其中Is類指滅菌的器械，Im類指具有測量功能的器械。另外，根據產品接觸的時間長短，分為短暫(少于60 min)，短期(大于60 min，小于30 d)和長期(大于30 d)。更詳細的分類類別，可以參考附錄IX里的18條分類規則。

1.3 上市前的符合性評估流程

歐盟醫療器械產品在上市前都必須經過評估和審批。制造商可根據醫療器械的分類選擇合適的符合性評估流程來證明其符合歐盟醫療器械指令。

I類器械，通過附錄VII進行符合性評估流程。而Is類和Im類的器械，第一種途徑是通過附錄II（不包括附錄II中的第4部分），第二種途徑是通過附錄VII和附錄IV，或附錄VII和附錄V，或附錄VII和附錄VI進行認證。

IIa類器械，第一種途徑是通過附錄II（不包括附錄II中的第4部分）進行符合性評估流程，第二種途徑是通過附錄VII和附錄IV，或附錄VII和附錄V，或附錄VII和附錄VI進行認證。

IIb類器械，第一種途徑是通過附錄II（不包括附錄II中的第4部分）進行符合性評估流程，第二種途徑是通過附錄III和附錄IV，或附錄III和附錄V，或附錄III和附錄VI進行認證。

III類器械，第一種途徑是通過附錄II(包括附錄II中的第4部分)進行符合性評估流程，第二種途徑是通過附錄III和附錄IV，或附錄III和附錄V進行認證[3]。

1.4 技術文檔（STED）

在ce認證中，技術文檔是十分重要的。2008年2月21日由全球協調工作組（Global Harmonization Task Force）即GHTF發布了技術文檔的最終文件。在這份文件中，包含了制造商編寫的技術文檔應涵蓋的所有內容。通常技術文檔可以無限次地更新或修改，但每次更新或修改后的版本必須注明。技術文檔更新或修改后，以新的版本為準。歐盟法規要求歐盟主管機構處保留的技術文檔必須是最新版本，因此制造商必須及時將最新版本的技術文檔交給歐盟授權代表處或公告機構，其目的是要求制造商準備充分的技術資料和證明供歐盟主管機構抽查。如果是植入器械，技術文檔需在歐盟主管機構至少存放15年。制造商應在技術文檔中明確醫療器械產品的各種信息，以便公告機構（或歐盟代表處）審核和了解，同時也便于歐盟主管機構核查。對于制造商和審核員來說，技術文檔并不要求拘泥于格式，僅需保證內容即可。

1.4.1 器械描述和產品規格參數、附件

器械描述需要包含以下描述性信息：預期用途；預期患者群體和診斷的醫療條件；工作原理；適用的分類；任何新特征的解釋；對附件以及預期與附件結合使用的其他醫療器械或者非醫療器械的描述。產品規格參數包括醫療器械特征、尺寸和性能的清單等。還需要含有參考同類和前代器械的綜述或概況。

1.4.2 標識

技術文檔要包含一套完整的標識，其應按照GHTF的指導原則中關于醫療器械標識方面的要求進行描述，標識應包含所有將要上市的國家的語言。標識上要有如下信息：在器械和包裝上的標簽、用戶手冊、宣傳資料等。

1.4.3 設計和生產信息

技術文檔應明確設計和生產地址。質量管理體系證書或者等同的證書必須附在技術文檔內。

1.4.4 基本要求檢查表

基本要求檢查表是技術文檔中最重要的部分，其中主要包含下列要求：

(1) 通用要求 包括一般安全要求和風險分析；安全設計、降低風險；產品性能；穩定性與有效期；運輸與儲存；合格評定與臨床評估等。

(2) 關于設計和制造的要求 包括化學、物理和生物性能；感染和微生物污染；制造和環境因素；帶有測量功能的器械；輻射防護；與帶能量的醫療器械相連接的要求和制造商提供的操作信息等。

制造商需填寫基本要求檢查表中每一項的適用性（若不適用，寫明不適用的理由和解釋）以及適用的標準和條款并提供受控文件作為依據。

1.4.5 風險管理分析控制

技術文檔包含在風險分析過程中風險識別的總結和如何控制這些風險到一個可接受的水平。這些風險分析最好是基于公認標準，并且是制造商風險管理計劃的一部分。

1.4.6 驗證和確認

(1) 產品的驗證和確認

(2) 生物相容性

包含所有直接或間接與患者或使用者接觸的材料清單。生物相容性測試應在最終產品或已滅菌器械上進行。具體可依據ISo 10993（eN ISo 10993）系列的標準執行。根據接觸時間可分為短期（≤24 h），長期（＞24 h～30 d）和持久（＞30 d）。根據人體接觸性質的分類有表面器械，外部接入器械和植入器械。接觸部位分黏膜、血路、組織、骨等[5]。

(3) 藥用物質

如果醫療器械包含藥用物質，技術文檔應提供關于其特性和來源詳細的信息，還有其存在的目的和原因以及其安全性和有效性。

(4) 生物安全

(5) 滅菌

包含初始污染菌確認、菌落試驗、熱原試驗、滅菌劑殘留（如適用）和包裝確認。詳細的滅菌確認信息應包含使用方法、無菌保證水平、適用標準和按標準制定的滅菌方案及結論總結。

(6) 軟件的驗證和確認

(7) 動物試驗

(8) 臨床證據[4]

1.4.7 自我符合性聲明

自我符合性聲明并不是技術文檔的一部分，但完成符合性評估后，自我符合性聲明要附在技術文檔內。可根據GHTF/SG1/N40：2006來編寫自我符合性聲明[6]。

2 ce認證和國內注冊的不同之處

ce認證和國內注冊在產品分類和注冊流程都有許多區別。產品舉例如下：

例一：硬性光學腹腔內窺鏡。該產品在歐盟的分類為IIa類，制造商向公告機構提出首次申請后，由公告機構進行審核，審核通過后，公告機構將資料交至歐盟主管機構處存檔，接著由制造商完成自我符合性聲明，最后頒發ce證書并在產品上加貼帶有公告機構代碼的ce 標識。而該產品在中國的分類為III類，根據《醫療器械監督管理條例》和《醫療器械注冊管理辦法》，首次注冊時應先由國家食品藥品監督管理局認可的檢測中心對產品進行型式檢驗，拿到檢驗報告后，根據免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄，此產品在臨床豁免清單中，因此直接將申報文件交到國家食品藥品監督管理局相關部門進行技術審評和質量體系考核以及行政審批，最后取得注冊證。

例二：口墊。該產品在歐盟的分類為I類，由制造商完成技術文檔再交至歐盟代表處，最后交到歐盟主管機構處存檔，再由制造商完成自我符合性聲明，并在產品上加貼沒有公告機構代碼的ce標識。該產品在中國的分類為I類，根據《醫療器械監督管理條例》和《醫療器械注冊管理辦法》，制造商向所在地設區的市級食品藥品監督管理部門提交備案資料，食品藥品監督管理部門應當按照相關要求的格式制作備案憑證。

表1 現行醫療器械指令與新法規中附錄對比Tab.1 The annex of MDD (93/42/eec) compared with new regulation

3 新法規要點分析

2012年9月26日歐盟醫療器械新法規提案公布，2015年9月21日再次發布修訂后的最新提案，2015年10月5日歐盟理事會專家組在醫療器械的一般方法上達成一致，但是新法規至今仍未正式發布，今年歐盟委員會，歐盟理事會和歐洲議會將繼續舉行三方會議討論新法規的進展。

新法規中用 “法規”一詞代替了“指令”，醫療器械指令MDD (93/42/eec)和有源植入醫療器械指令aMID (90/385/eec)將合并成一個法規。新法規內容更加具體，增加和修改了多處內容，上文所述的技術文檔被加入到新法規的附錄中。

3.1 結構的變化

新法規分為章節I到章節X以及附錄I到附錄XVI，每個章節再分成若干條款。與現行醫療器械指令相比，新法規對附錄的順序進行了修改，并新增了4個附錄（附錄XIII-XVI）。此外，新法規中條款的數量由現行指令的23個增加為97個。

3.2 定義和分類規則的修改

3.2.1 定義的修改和補充

新法規對醫療器械的定義進行了修改，新定義如下：是指單獨或者組合使用于人體的任何儀器、設備、器具、軟件、植入物、試劑、材料或其他物品；其作用于人體體表或體內的主要效用不是通過藥理學、免疫學或者代謝的手段獲得，但可能有這些手段參與并起一定的輔助作用；旨在達到下列一個或多個目的：疾病的診斷、預防、監護、治療或緩解；損傷或者殘疾的診斷、監護、治療、緩解或修補；解剖學和生理或病理過程或狀態的探查、替代或調節；來自器官、血液和組織捐獻的人體標本體外檢驗數據的提供；專門用于對醫療器械清洗、消毒或滅菌和對妊娠的控制和支持的器械應被認為是醫療器械。

新的醫療器械定義將符合要求的“植入物和試劑”列為醫療器械范圍，并增加了以“病理過程和狀態的探查、替代或調節”、“人體標本體外檢驗數據的提供”、“對醫療器械清洗、消毒或滅菌”和“妊娠支持”為目的的器械。

此外，新法規補充了唯一器械標識（UDI）、用戶手冊、歐盟授權代表、經營者、醫療機構、召回、協調標準等新定義。

3.2.2 分類規則的主要變化

(1) 修改了非侵入性器械的分類范圍

規則2：增加血袋屬于IIb類。

規則3：增加由一種或幾種物質混合而成，其預期用于直接在體外接觸已從人體或人體胚胎中取出且還未被植入人體的細胞、組織或器官的非侵入性器械屬于III類。

規則4：對“傷口”的描述細化為“受損傷的皮膚和粘膜”，此規則同樣適用于接觸到受損傷粘膜的侵入性器械。

(2) 修改了侵入性器械的分類范圍

規則6：修改可重復使用的手術器械屬于IIa類；增加專門用于直接接觸心臟或中央循環系統的短暫使用型侵入性手術器械屬于III類。

規則7：增加專門用于直接接觸心臟或中央循環系統的短期使用型侵入性手術器械屬于III類。

規則8：增加有源植入器械或其附件屬于III類；乳房假體屬于III類；全關節或部分關節置換物（除釘、楔、板和工具等輔助組件外）屬于III類；除釘、楔、板和工具等組件外的植入性椎間盤替代物和接觸脊柱的植入器械屬于III類。

(3) 修改了有源器械的分類范圍

規則9：增加預期用于為治療目的而發射電離輻射的有源器械，以及控制、監控這些器械或直接影響這些器械性能的有源器械屬于IIb類；預期用于控制、監視或直接影響有有源植入器械性能的有源器械屬于III類。

(4) 修改了部分特殊規則

規則15：修改專門用于消毒或滅菌的器械屬于IIa類，除非它們是專門用于消毒侵入性器械的消毒液或清洗消毒機，這種器械屬于IIb類。

規則17：修改由人體或動物的組織或細胞，或其無活性或使其無活性的衍生物合成或組成的器械屬于III類。

廢除了規則18。

新增了規則19：所有由納米材料合成或組成的器械都屬于III類，除非在其預期用途下使用時，納米材料被密封或以類似的方式而不能被釋放到患者或操作者的身體。

新增了規則21：預期通過人體孔道或皮膚涂抹攝入人體，被人體吸收或擴散在人體局部的由藥物組成或合成的器械：

——如果它們或它們的代謝產物被身體吸收而達到其預期目的，這些器械屬于III類。

——如果它們預期用于通過消化道攝入，并且它們或他們的代謝產物被身體吸收，這些器械屬于III類。

——除通過皮膚涂抹而攝入人體的器械屬于IIa類外，其他所有情況屬于IIb類。

新增了規則22：除侵入性手術器械外，其他通過人體孔道吸入來用藥的侵入性器械屬于IIa類，除非它們的作用方式對用藥的安全性和有效性有至關重要的影響或用于治療危及生命的條件，在這種情況下它們屬于IIb類。

新增了規則23：集成或包含能夠顯著影響患者管理診斷的有源治療器械屬于III類，例如閉環系統或自動體外除顫儀[7]。

3.3 新增對公告機構的監管

新法規增加了大量對公告機構監管的相關內容。在第IV章節中的第28～35條款中提到：對公告機構的選定和監管有統一的標準來實踐。歐盟成員國如果打算指定一個符合性評估機構作為公告機構，或指定一個公告機構在本法規下執行符合性評估活動，則應當任命一個部門為符合性評估機構在評估、指定、公告行為中建立和執行必要流程的負責，同時負責對公告機構的監督，包括其分包方及子公司。此部門可在國家法律范圍內由各自的實體單位組成。

建立、組織和經營對公告機構負責的國家主管部門，應維護其活動的客觀性和公正性，并避免與符合性評估機構的利益沖突。此部門的組織結構應條理清晰，使其每一項與指定和通告相關的決定不能由那些執行符合性評估的人員做出。它不得從事任何與公告機構在商業或競爭方面相關的活動。國家主管部門應對公告機構獲得的資料保密，不過它可以與其他歐盟成員國和歐盟委員會交換公告機構的資料，必要時也可與其他監管部門交換。國家主管部門應有足夠的主管人員履行其工作職責，并確保其相關受權。此外，它還需參加同行評審活動。

歐盟成員國應公開關于符合性評估機構的評估、指定和公告所規定的基本信息，以及公告機構的監督情況和對上述工作有重大影響的變化情況[8]。

3.4 唯一器械標識——UDI(unique device identifcation)和可追溯性

2013年3月，在歐盟范圍內建議使用唯一器械標識體系。帶有UDI的醫療器械產品具有可追溯性。在新法規提案章節III中的第24條款中提到：除定制器械和臨床試用器械外，一個UDI系統包括器械標識（即UDI-DI，其針對的是新法規附錄V的B部分中關于制造商和器械的資料）、生產標識（即UDI-PI，其是指新法規附錄V的c部分中關于器械生產的資料），也包括器械或其包裝上的標簽以及UDI數據庫等[8]。

3.5 新法規中的符合性評估流程

在新法規中，同樣需要制造商按照符合性評估流程來評估產品，其認可途徑根據其第V章節中第42條款可總結如圖1所示。

圖1 新法規中的符合性評估流程[9]Fig.1 conformity assessment procedure under the new regulation[9]

3.6 歐盟醫療器械數據庫——Eudamed（European databank on medical devices）

新法規提案第III章節第27條款中提到：可以通過eudamed追溯歐盟上市的醫療器械，公眾可以通過其查詢指定機構頒發的證書和臨床研究數據，歐盟成員國主管部門和歐盟委員會可也可通過eudamed加強合作。

eudamed可查詢以下內容：UDI、器械和經營者的注冊、符合性評估的申請和證書信息、安全和臨床性能總結、臨床研究、警戒及上市后監管、市場監管等[8]。

4 結束語

現行歐盟醫療器械指令為醫療器械的監管提供了良好的技術指導但也逐漸體現出其缺陷與不足，2010年3月法國PIP公司劣質乳房植入物的丑聞曝光后，醫療器械相關法規的修改包括產品上市后的監管或是公告機構的責任都被提出了更高的要求。本文介紹了現行歐盟醫療器械指令及與新法規的部分對比，各醫療器械公司應密切關注歐盟醫療器械法規的修訂動態，以便更加便捷地使產品獲得國際市場的認可。

[1] council Directive of 90/385/eec 20 June 1990 on the approximation of the laws of the Member States relating to active implantable medical devices [eB/oL]. http://eur-lex.europa.eu/ legal-content/eN/TXT/?uri=ceLeX:01990L0385-20071011.

[2] council Directive 93/42/eec of 14 June 1993 concerning Medical Devices [eB/oL]. http://eur-lex.europa.eu/legal-content/eN/ TXT/?uri=ceLeX: 01993L0042-20071011.

[3] MeDIcaL DeVIceS: Guidance document - classification of medical devices June 2010[eB/oL]. http://ec.europa.eu/growth/ sectors/medical-devices/guidance/index_en.htm.

[4] GHTF/SGlINoll:2008[R/oL]. http://www.imdrf.org/docs/ghtf/ final/sg1/technical-docs/ghtf-sg1-n011-2008-principles-safetyperformance-medical-devices-080221.pdf#search="ghtf sg1 no11".

[5] eN ISo 10933-1:2009.Biological evaluation of medical devices Part 1: evaluation and testing within a risk management process [S].

[6] GHTF/SG1/N40：2006[R/oL]. http://www.imdrf.org/docs/ghtf/ fnal/sg1/technical-docs/ghtf-sg1-n40-2006-guidance-ca-principles-060626.pdf#search="GHTF SG1 N40 65306; 2006".

[7] Proposal for a regulation of the european parliament and of the council 12040/15 aDD 1[eB/oL]. http://data.consilium.europa.eu/ doc/document/ST-12040-2015-aDD-1/en/pdf.

[8] Proposal for a regulation of the european parliament and of the council 12040/1/15 ReV 1[eB/oL]. http://data.consilium.europa. eu/doc/document/ST-12040-2015-ReV-1/en/pdf.

[9] 劉波. 歐盟最新醫療器械法規要點淺析[J]. 中國醫療器械信息, 2013, 19(9): 37-38, 45.

Current Medical Device Directive in EU and Brief Comparison with the New Regulation

【 Writer 】FU Qiang
University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai, 200093

European Union, medical device, directive, regulation

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.03.012

1671-7104(2016)03-0202-05

2016-01-18

付強，e-mail: 03190115@163.com

【 Abstract 】This paper describes current European Union(EU) Medical Device Directive(MDD), which is 93/42/EEC, it also briefy compares with proposal for a new regulation.