程序性死亡分子-1及其配體在宮頸癌表達中的研究進展

王金慧　綜述　同　軍　審校

程序性死亡分子-1及其配體在宮頸癌表達中的研究進展

王金慧綜述同軍審校

程序性死亡分子-1（programmed death-1，PD-1）與程序性死亡分子-1配體（programmed death ligand-1，PD-L1）為抑制性共刺激分子，共同參與腫瘤的免疫逃逸。研究證實阻斷PD-1/PD-L1通路能夠逆轉腫瘤免疫微環境，增強內源性抗腫瘤免疫效應，近年來，有關PD-1/PD-L1通路與宮頸癌關系的研究日益增多。筆者查閱相關文獻就目前PD-1/PD-L1的生物學功能及其在宮頸癌治療中的研究進展做一綜述。

宮頸腫瘤；程序性死亡分子-1；程序性死亡分子-1配體

程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）與程序性死亡分子-1配體（programmed death ligand-1，PD-L1） 為一對抑制性共刺激因子。正常情況下，PD-1通過其配體PD-L1發揮免疫調控作用。近年發現PD-1/PD-L1通路是參與腫瘤免疫逃逸的重要途徑之一，阻斷PD-1/PD-L1通路能夠逆轉腫瘤免疫微環境，增強內源性抗腫瘤免疫效應［1］。同時，部分研究認為PD-L1在人子宮頸癌的發生發展中起促進作用，宮頸癌細胞可通過高水平表達PD-L1來逃避T細胞的識別［2，3］，PD-1/PD-L1信號通路有望成為宮頸癌免疫治療的新靶點。筆者就PD-1/PD-L1信號通路在宮頸癌中的表達及其研究進展做一綜述。

1　結構及功能

1.1結構PD-1是一種長50～55 ku的Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員［4］。PD-1由一個胞外V型免疫球蛋白樣結合域，一個跨膜糖蛋白和一個胞內尾組成。胞內尾有兩個酪氨酸殘基，分別參與構成免疫受體酪氨酸抑制基序和免疫受體酪氨酸轉換基序，可以招募磷酸酶，發揮負性調節作用［5］。PD-1主要表達于成熟T細胞和B細胞、胸腺細胞、活化的髓細胞。PD-1共有兩個配體，分別為PD-L1和PD-L2。PD-L2僅表達在活化的巨噬細胞上，PD-L1則廣泛表達在T細胞、B細胞、巨噬細胞等［6］。

1.2功能PD-1/PD-L1信號通路的激活能夠抑制T細胞增殖、生存和效應功能，并誘導T細胞凋亡。正常組織中，T細胞上PD-1信號可通過調節免疫應答來減少損傷，促進自身抗原免疫耐受來抵消自身免疫的殺傷作用。當機體受到炎性因子如干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）刺激后，PD-1在多種活化的T細胞中表達，PD-L1在造血細胞和網狀內皮細胞中表達上調［7］，兩者相互作用可減輕免疫應答，緩和T細胞對自身組織的破壞。PD-1/PD-L1通路在多種生理和病理情況，如胎兒與母體之間的免疫耐受、移植物與宿主之間的免疫性疾病及其他多種自身免疫性疾病中均具有非常重要的作用。免疫組化結果顯示，PD-L1在多種人類腫瘤細胞上表達［8］，包括黑色素瘤、宮頸癌等。PD-1在這些浸潤性腫瘤淋巴細胞上表達，通過激活PD-1/PD-L1信號通路降低腫瘤局部微環境T細胞免疫效應，從而介導腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤生長［1］。因此，臨床中可以通過單克隆抗體免疫治療阻斷PD-1/ PD-L1通路進而達到抑制腫瘤生長。

2　PD-1/PD-L1通路與宮頸癌及相關腫瘤

2.1宮頸癌持續高危型人類乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是導致宮頸癌和宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的主要原因，CIN自然史表明大多數HPV感染和大部分CIN損傷可自然消退，只有很小部分持續感染可導致宮頸癌［9］，而抗病毒T細胞免疫決定該過程病毒感染被迅速清除還是發展為持續感染［10］。PD-1/PD-L1通路已被證實是一個對抗病原體感染自身免疫應答的負性調節途徑［6］。車小群等［11］研究證實，宮頸癌患者外周血PD-L1水平較高，與宮頸癌臨床分期和淋巴結轉移密切相關，在宮頸癌的發生發展過程中發揮重要作用。Kojima等［12］研究發現，宮頸CD4+T細胞中調節T細胞和PD-1+T細胞數量與CIN病變嚴重程度呈負相關。此外，Song等［13］通過HPV感染小鼠模型試驗證實，抗HPV的預防性疫苗與可溶性PD-1結合，可用以阻斷PD-1/PD-L1通路，加強HPV特異性T細胞免疫應答，發揮潛在抗癌作用。PD-1/PD-L1通路不僅可抑制T細胞增殖，也影響效應T細胞或樹枝狀細胞分泌細胞因子，負性調節T細胞功能，引起效應因子水平降低［14］。魏潔等［15］通過動物實驗研究發現PD-1抗體阻斷PD-L1/PD-1通路聯合順鉑可提高機體抗腫瘤免疫，發揮免疫細胞抗腫瘤效應。以上多項研究均表明，宮頸PD-1+細胞在宮頸癌免疫中起重要作用。

2.2慢性感染性相關腫瘤慢性感染是由一種經常被T細胞抵抗卻不能完全清除的病原體引起［10］。流行病學調查研究表明，大于1/4的惡性腫瘤的發生與慢性感染及炎性反應刺激有關［16］。免疫抑制過程也是T細胞衰竭的過程，PD-1可在慢性感染性相關腫瘤的衰竭T細胞中檢測到，阻斷PD-1/PD-L1通路可恢復部分T細胞功能。PD-1/PD-L1通路是在與慢性病毒感染相關的鼠腦膜炎模型中首次發現，鼠腦膜炎導致淋巴細胞脈絡叢中病毒特異性CD8+T細胞功能衰竭，并使PD-1表達升高，同樣，通過阻斷PD-1/PD-L1表達，衰竭的T細胞功能可恢復，并增殖、分化，發揮抗病毒作用［17］。PD-1的抑制作用也在自限性乙型肝炎病毒感染性疾病中被發現，急性感染期PD-1高表達，T細胞功能下降［18］。另外，T細胞也參與調節由慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎感染引起的肝臟損傷或者肝細胞癌的過程［19］。

3　PD-1/PD-L1通路靶向藥物與宮頸癌治療

3.1PD-1/PD-L1通路抑制劑目前，一系列免疫治療藥物已應用于臨床，如抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體、抗程序性死亡因子-1、抗殺傷細胞免疫球蛋白樣受體等作用于抑制性受體藥物的應用。Patrick等［20］研究表明，直接作用于CTLA-4抑制受體可用于治療轉移性黑色素瘤。免疫治療過程中CTLA-4和PD-1/PD-L1軸兩個免疫點的檢測較為重要。Brahmer 等［21］通過對207例晚期癌癥患者給予靜脈抗PD-L1抗體治療，其中9%出現與治療相關的3級或4級不良反應，但治療可使腫瘤持續縮小（客觀反應率為6%～17%），并延長其穩定期（24周內延長12%～41%）。通過觀察最新的抗PD-L1抗體MPDL3280A和MK-3475的Ⅰ期臨床試驗可以發現，PD-L1高表達的非小細胞肺癌患者較低表達或陰性表達客觀緩解率更高，但存在樣本較小問題［22］。Taube等［23］在黑色素瘤中也觀察到PD-L1陽性患者較其陰性患者總生存期明顯延長，提示PD-L1陽性的患者可能更受益。但上述結果皆有待于擴大樣本Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗進一步驗證。

3.2細胞免疫治療細胞免疫治療已經成為繼手術、化療、放療后的一種有效療法，被廣泛應用于臨床腫瘤治療中。近年研究表明，腫瘤的免疫逃逸與PD-1介導的免疫抑制相關，當PD-1與腫瘤細胞表面表達的PD-L1結合后，T細胞激活效應被削弱，最終抑制機體T細胞達到對抗腫瘤的目的［24］。多數腫瘤自身耐受性淋巴細胞與不理想的預后有關，但部分單克隆抗體具有抗體阻斷PD-1/PD-L1通路的作用。因此可以考慮將其應用于提高腫瘤免疫應答效應，達到免疫系統識別并殺死腫瘤細胞的目的，阻斷PD-1/PD-L1相互作用通路作為一個潛在治療方法，具有較好的應用前景。

PD-1/PD-L1 信號通路作為調節T細胞分化增殖的重要抑制信號通路，在維持自身免疫耐受中發揮著至關重要的作用，同時在腫瘤的免疫逃逸、慢性傳染病的發展過程中也扮演著重要的角色。阻斷PD-1/PD-L1信號通路為腫瘤、慢性傳染病、自身免疫病等疾病的治療提供了新的選擇。正在進行研究的PD-1/PD-L1 單克隆抗體藥物在抗腫瘤臨床試驗中已表現出了良好的療效和相對較低的不良反應。隨著PD-1/PD-L1 信號通路的研究日益深入，相關靶向藥物（如治療性抗體等）將在宮頸癌的治療中發揮重要的作用。免疫治療作為腫瘤治療新方向，將成為宮頸癌綜合治療的重要組成部分。

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（2016-02-22收稿2016-07-20修回）

（責任編輯李歡）

Research progress on PD-1/PD-L1 expression in the cervical cancer

WANG Jinhui and TONG Jun. Department of Gynaecology and Obstetrics，General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Beijing 100039，China Corresponding author： TONG Jun，E-mail： tj_212@163.com

Programmed death-1 （PD-1） and programmed death ligand-1 （PD-L1） are inhibitory co-stimulus molecules that are involved in tumor immune escape. Studies have confirmed that blocking the PD-1/PD-L1 pathway can reverse the immune microenvironment and enhance the immune response. Great concern has been raised regarding the correlation between PD-1/PDL1 pathway and cervical cancer recently. The author reviewed the biological function of PD-1/PD-L1 and its research progress in the treatment of cervical cancer by consulting relevant literatures.

cervical carcinoma； programmed death-1； programmed death ligand-1

R71

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.08.017

王金慧，碩士研究生在讀，E-mail： wjhui147@126.com

100039北京，武警總醫院婦產科

同軍，E-mail：tj_212@163.com