復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌近期療效及安全性的Meta分析

劉文波馬建秀姚 南

復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌近期療效及安全性的Meta分析

劉文波1馬建秀2姚 南3

大腸癌；結腸癌；直腸癌；復方苦參注射液；巖舒；Meta分析；系統評價；隨機對照試驗

結直腸癌（ACRC）是消化道常見惡性腫瘤之一，發病率居消化道惡性腫瘤第三位（僅次于胃癌及食管癌），死亡率居惡性腫瘤第五位[1]。近年來，我國結直腸癌的發病率有逐年上升的趨勢，有報道稱結直腸的發病率在我國沿海發達地區已經達到或接近高發國家的水平[2]。目前結直腸癌最主要的治療仍然是外科手術治療，但結直腸癌發病較隱匿，早期無明顯臨床癥狀，很多患者初診時已至晚期，失去手術治療機會。有報道稱，結直腸癌患者在初診時約30%已出現局部或遠處轉移[3]。化療是這部分結直腸癌患者主要的治療手段之一，目前臨床上常采用以奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶為基礎的化療方案，但化療藥物的不良反應較多且常較難耐受，因而有較多的患者中途被迫放棄化療[4]。臨床上常聯合中醫藥治療，在增加療效、改善患者生存質量、減低毒副反應發生率和減輕患者痛苦等方面有很好的療效，在延長患者生存期方面也發揮了一定的作用[5]。復方苦參注射液（商品名：巖舒）是一種復方中藥制劑，從苦參、白茯苓等中草藥中提取制成，其主要有效成分為苦參堿、脫氧苦參堿和氧化苦參堿。有研究[6]表明，復方苦參注射液能通過促進腫瘤細胞凋亡以及促進抑制轉移因子表達抑制腫瘤轉移等作用來發揮抗腫瘤活性。目前復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌患者的臨床研究雖已很多，但缺乏系統評價。為客觀評價復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌的近期療效和安全性,我們開展此Meta分析，以期為臨床治療和相關研究提供更可靠的依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用分配隱藏及盲法，只要提及“隨機分組”的均納入研究。語種限于中文和英文。

1.1.2 研究對象 （1）＞18歲，均經病理/細胞學檢查確證為晚期結直腸癌（結腸癌或直腸癌）；（2）預計生存期＞3個月；（3）研究對象間具有可比性；（4）血液學、肝腎功能及心電圖無明顯異常，無明顯化療禁忌證；（5）無性別、種族及國籍限制；（6）受試者均簽署知情同意書。

1.1.3 干預措施 對照組只給予單純化療；實驗組給予復方苦參注射液聯合化療。兩組所用化療方案相同。

1.1.4 結局指標 （1）有效率：采用RECIST標準或WHO關于實體瘤近期療效評價標準判定有效率：總有效率（RR）=CR（完全緩解）+PR（部分緩解）；（2）生存質量：以卡氏（KPS）評分為標準：治療前后評分增加或減少＜10分者為穩定；減少＞10分者為下降；增加＞10分者為改善。（3）毒副反應：主要有骨髓抑制（白細胞減少和血小板降低）、惡心嘔吐、周圍神經毒性、脫發等（WHO或NCI標準，分為0～Ⅳ度）。

1.1.5 排除標準 （1）合并其他惡性腫瘤；（2）除復方苦參注射液（通用名：巖舒）以外還聯合使用了其他中藥；（3）結直腸癌術后化療；（4）肝腎功、血液學或心電圖有明顯異常者；（5）局部或全身感染者；（6）沒有明確的評價指標和統計所需基本數據的研究。

1.2 文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、PubMed、中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方數據庫（WanFang Data）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM），全面查找有關復方苦參注射液聯合化療與單純化療比較治療晚期結直腸癌的RCT，檢索時限均從建庫至2015年5月。并在Google Scholar、Medical Martix和百度學術等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻，同時手工檢索相關專業雜志并對納入文獻的參考文獻進行檢索。檢索策略經過多次預檢索后確定，所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括大腸癌、結腸癌、直腸癌、復方苦參注射液、復方苦參注射劑、巖舒等；英文檢索詞包括 colorectalcancer、carcinomaofcolon、carcinoma of rectum、ku shen、kushen、ku-shen、matrine和yanshu等。

1.3 文獻篩選和資料提取 所納入的文獻均嚴格按照納入與排除標準由兩位研究人員獨立篩選，然后再使用事先設計好的資料提取表提取相關數據。提取內容包括：（1）納入研究的一般資料（文題、作者姓名、發表時間以及文獻來源）；（2）納入研究的特征（研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施、分配隱藏和盲法等）；（3）結局指標（有效率、生存質量及毒副反應）。如遇分歧通過兩位研究人員討論解決或交由第三方裁定。資料不全或缺乏的通過電話或郵件聯系作者予以補充。

1.4 納入研究的方法學質量評價 按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版[7]中的偏倚風險評價標準對納入研究的方法學質量進行評價。評價內容包括：（1）隨機序列產生的具體方式；（2）是否分采用配隱藏；（3）是否使用盲法；（4）結果數據是否完整性；（5）是否存在選擇性報告結果；（6）是否有其他偏倚。針對上述6條，分別給予“是”、“否”或“不清楚”的評價，其中“是”表示低度偏倚，“否”表示高度偏倚，“不清楚”表示缺乏相關信息或偏倚情況不確定。

1.5 統計學方法 應用RevMan5.3軟件進行Meta分析。近期療效和安全性指標均采用比值比（OR）或相對危險度（RR）作為效應量，且均給出其95%可信區間（CI）。首先對納入研究結果間的異質性運用χ2檢驗進行分析。若不存在異質性或者異質性較小（I2≤50%，P≥0.1），可認為納入研究結果間同質性較好，則采用固定效應模型進行Meta分析；若存在異質性（I2＞50%，P＜0.1），首先則應對其異質性來源進行分析，若不存在臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，若存在臨床異質性，可就其異質性來源進行亞組分析及或通過敏感性分析來判斷其結果穩定性，或者僅進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出文獻372篇，經逐層篩選后，最終納入20個RCT[8-27]，共1614例晚期結直腸癌患者，其中實驗組患者818例，對照組患者796例。

2.2 納入研究的基本特征和納入研究的方法學質量評價 納入研究的基本特征和方法學質量評價分別見表1和表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 共17項RCT[9-13，15-17，19-27]報道有效率指標。經異質性檢驗（P=0.56，I2=0%），結果表明各研究間無明顯異質性，故采用固定效應模型進行分析，見圖1。結果表明，兩組有效率比較差異有統計學意義[0R=2.01，95%CI（1.58，2.55），P＜0.00001]。

2.3.2 生存質量改善 共14項RCT[8，11-13，15-22，25-26]報道了生存質量改善情況。經異質性檢驗（P=0.39，I2= 0%），結果表明各研究間無明顯異質性，故用固定效應模型進行分析，見圖2。結果表明，兩組生存質量改善比較差異有統計學意義 [0R=2.71，95%CI（2.11， 3.50），P＜0.00001]。

圖1 兩組患者療效比較的Meta分析

圖2 兩組患者生存質量改善比較的Meta分析

2.3.3 毒副反應 在臨床試驗中報告了多種不良反應，有骨髓抑制（主要包括白細胞減少和血小板減少）、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害、脫發、周圍神經毒性等，分別進行meta分析，見表3。結果表明，在白細胞減少[0R=0.23，95%CI（0.14，0.40），P＜0.00001]、血小板減少[0R=0.46，95%CI（0.30,0.71），P=0.0004]、惡心嘔吐[0R=0.33，95%CI（0.25，0.45），P＜0.00001]、腹瀉[0R=0.25，95%CI（0.15，0.39），P＜0.00001]、肝功能[0R=0.19，95%CI（0.11,0.33），P＜0.00001]、腎功能[0R=0.28，95%CI（0.11,0.72），P=0.008]、周圍神經毒性[0R=0.33，95%CI（0.22，0.51）， P＜0.00001]和疼痛[0R=5.37，95%CI（1.92，15.04），P=0.001]等方面兩組比較差異有統計學意義；而在減輕脫發 [0R= 0.94，95%CI（0.47,1.88），P=0.86]發生率方面兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組患者患者毒副反應比較的Meta分析

2.3.4 發表偏倚分析 以比值比（OR）為橫坐標,log [OR]為縱坐標繪制漏斗圖，對納入研究化療期間療效和生存質量進行發表偏倚分析（圖3、圖4），漏斗圖顯示大部分點都位于呈倒置漏斗的范圍內，且基本對稱于基線的兩側，提示不存在明顯發表偏倚。

圖3 化療期間療效發表偏倚漏斗圖

3 討論

目前用于轉移性或復方性晚期結直腸癌的一線化療方案有FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）、FOLFIRI（伊立替康+5-氟尿嘧啶+四氫葉酸鈣）、XELOXA（卡培他濱（希羅達）+奧沙利鉑）或IROX（奧沙利鉑+伊立替康）。隨著對傳統中藥抗腫瘤機制研究的不斷深入以及與化療藥物的聯合應用的不斷推廣，傳統抗腫瘤中藥聯合化療在晚期結直腸癌的治療中能在一定程度上增加化療的療效和可耐受性。有研究發現，復方苦參注射液在對惡性腫瘤有一定的療效同時又能緩解化療毒副反應[28]。

Meta分析結果顯示，與單用化療藥物相比，復方苦參注射液聯合化療藥物可提高近期療效和改善生存質量，降低骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經毒性、肝腎功能損害等并發癥的發生率和緩解疼痛。

本系統評價局限性包括：（1）本研究僅以英文及中文作為檢索語言，未對其他語種文獻進行檢索且最終納入的文獻全為中文文獻，缺乏國外相關數據，可能存在一定的發表偏倚；（2）本研究納入的20篇文獻大部研究只報道隨機分組未報告具體的隨機序列產生方法、分配隱藏及盲法實施，可能會導致選擇性偏倚、實施偏倚及測量偏倚，從而影響結果的可信度；（3）所有研究均缺乏長期隨訪的結果，所以尚不能評價復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌的遠期療效及生存率；（4）納入的各研究的給藥劑量、化療方案和化療周期不盡相同，可能對研究結果存在一定的影響。

綜上所述，與單純化療相比，采用復方苦參注射液聯合化療藥物可提高晚期結直腸癌的近期療效和改善生存質量，降低骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害、周圍神經毒性等化療毒副作用的發生率和緩解疼痛。但由于這些文獻觀察時間較短、缺乏長期隨訪跟蹤試驗，故復方苦參注射液聯合化療對晚期結直腸癌的遠期療效、生存率、改善患者的生存質量及減輕毒副反應的影響有待進一步探討。因此更多高質量研究，特別是大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗需要開展，進一步評價其療效和安全性。

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（收稿：2015-08-22 修回：2016-01-24）

1蘭州大學第一臨床醫學院（蘭州 730000）；2西北民族大學醫學院（蘭州 730000）；3蘭州大學第一醫院普外科（蘭州730000）

姚南，Email：Pro-YaoNan@163.com