胃癌晚期靶向治療研究進展

劉　越　屈中玉　萬里新

·臨床研究·

胃癌晚期靶向治療研究進展

劉越屈中玉萬里新

隨著醫療技術研究的深入，人們對抗體結構及功能有了更深入的認識，靶向消除或抑制腫瘤細胞生長的治療技術正已為抗腫瘤的研究方向。目前，被批準在臨床應用的靶向藥物已有20多種，其主要通過靶向阻斷腫瘤細胞的血供和細胞信號通路，進而達到殺死腫瘤細胞的作用；在胃癌晚期患者中應用靶向治療，能夠準確作用于腫瘤病灶，阻斷腫瘤細胞的分裂和增殖，提高治療效果。

胃癌晚期；靶向治療；腫瘤干細胞；抗體

胃癌是消化系統常見疾病，其發病率占所有腫瘤的第3位，占消化道惡性腫瘤的首位[1]。早期胃癌因為病灶相對局限，可通過手術切除腫瘤達到治療目的，但晚期胃癌患者，只能通過藥物化療等保守治療方法進行治療，且治療效果較差[2]。近年來，隨著腫瘤分子病理生物學和細胞生物學等的深入研究，靶向清除腫瘤干細胞（CSCs）已成為抗腫瘤治療的重要策略和研究發展方向，也為胃癌晚期患者治療帶來新的希望[3]。本文將通過對靶向藥物對胃癌細胞血管內皮生長因子的克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑和靶向清除CSCs的策略進行研究分析，為臨床腫瘤靶向治療提供借鑒。

1　靶向治療的優點

靶向治療是在細胞分子水平上，用標準的生物標記物來識別以明確的腫瘤細胞生長的基因或基因譜，利于相應的藥物直接與癌細胞相結合，并發生作用，促進腫瘤生長、存活的特異性細胞受體、信號傳導等通道，新生血管形成和細胞周期的調節，實現抑制腫瘤細胞生長或促進凋亡的抗腫瘤作用[4]。針對胃腸道腫瘤的靶向藥物抗體進入機體后，與胃腸道腫瘤細胞表面受體結合，可干擾癌細胞的通信傳導，進而阻斷腫瘤細胞的分裂和增殖，有效抑制腫瘤的繁殖和擴散，同時這些特異性抗體還能夠與腫瘤干細胞表面標志物結合，對腫瘤細胞具有較強的殺傷力。靶向藥物抗體對腫瘤細胞的殺傷力不亞于化療藥物，但其作用原理又與化療藥物具有本質性的差別，靶向藥物不具有細胞毒性，其只針對靶向腫瘤細胞作用，對腫瘤周圍或機體其他細胞不具有殺傷力，對患者機體免疫力不造成損傷，也無毒副作用，是腫瘤治療的發展方向。

2　對腫瘤新生血管的靶向機制

腫瘤的增殖和轉移都需要腫瘤血管新生，腫瘤細胞可以分泌血管內皮生長因子（VEGF）受體，提高血管通透性，促進治療細胞的增殖和遷移；有目的性的干擾血管內皮生長因子受體，可有效制止腫瘤的繁殖，達到控制腫瘤擴散的目的[5]。某些靶向藥物可直接與VEGF抗體相結合，阻斷腫瘤細胞增殖所需的營養供給，抑制腫瘤細胞的增殖和轉Bevacizumab（Avastin）貝伐珠單抗（安維汀）是一種人源性抗VEGF的單克隆抗體，是美國最早通過FDA審批的應用于臨床的抑制腫瘤細胞血管生成的靶向藥物，它可以準確的與胃癌腫瘤細胞VEGF結合，使其使其活性，利于腫瘤細胞的局限甚至加速其凋亡。Shah等曾研究[6]，將貝伐珠單抗與順鉑、多西他賽等化療藥物相結合應用于胃癌患者，85%的患者腫瘤得到有效局限甚至消退，取得了良好臨床療效，且患者的藥物毒副作用并未加重，有效說明了貝伐珠單抗在抗胃癌的靶向治療中的良好療效和安全性。目前，作用于腫瘤細胞血管內皮生長因子的靶向藥物除了貝伐珠單抗之外，還有索拉非尼與血管內皮抑素等，但是患者均出現一些不適癥狀，這些不良反應較難控制，降低了臨床應用安全性，因此臨床應用受到一定限制。

3　酪氨酸激酶抑制作用

酪氨酸蛋白激酶抑制劑可與腫瘤細胞內的激酶區發生結合，抑制細胞的磷酸化反應，阻斷下游信號的傳輸，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。目前Gefitinib（Iressa）吉非替尼（易瑞沙）和Erlotinib （Tarceva）厄洛替尼（特羅凱）是臨床應用最為廣泛的酪氨酸蛋白激酶抑制劑。EGFR作為胃癌治療效果及預后的標志分子，在胃癌患者的表達中最為常用，其不僅與腫瘤的治療效果和預后有一定關系，同時與治療的惡性程度也有一定的關系。吉非替尼和厄洛替尼作為腫瘤靶向治療的二線藥物，對治療的抑制作用顯而易見，國外有學者將吉非替尼聯合順鉑化療胃癌患者，與單純化療相比，靶向治療患者的3年生存率高于單純化療患者，用藥期間不良反應未見加重[7]。國內也有學者研究，將厄洛替尼、順鉑聯合局部放療，作用于食管癌晚期患者，患者2年生存率為70.1%，腫瘤局限控制率為87.55%，且經過相應處理，患者對治療基本耐受，基本能夠完成治療[8]，其治療效果在國內外的晚期食管癌治療中處于領先水平。這也說明了吉非替尼和厄洛替尼在抗腫瘤方面的高效性和低毒性。

4　討論

隨著抗體技術在抗腫瘤臨床中的應用和深入性研究，人源抗體技術將逐漸走向成熟，多種靶向治療和聯合單抗的應用將更加廣泛，為腫瘤疾病的治療提供更為廣闊的發展空間[9]，新型胃癌靶向藥物的研制與應用也會增多，這就要求我們臨床工作者，不僅要不斷學習新知識，同時還要時刻關心靶向治療新動向，積極開展臨床研究。

[1] 趙鵬飛，曹邦偉.晚期胃癌分子靶向治療研究現狀[J].臨床與病理雜志，2015，35（8）：1570-1578.

[2] 黎軍和，熊建萍.胃癌分子靶向治療研究新進展[J].中國腫瘤臨床，2015，42（23）：1118-1123.

[3] 楊秀成.食管癌、胃癌的靶向治療[J].社區醫學雜志，2013，11（19）：18-21.

[4] 段連香，趙愛光，鄭堅.人類表皮生長因子受體2基因檢測下的胃癌個體化靶向治療進展[J].世界華人消化雜志，2016，24（7）：1031-1039.

[5] 張力，王志強.大腸癌靶向治療進展[J].中國癌癥雜志，2007，17（1）： 18-23.

[6] Shah MA， Jhawer M， llson DH.Phase Ⅱ study of modified docetaxel，cisplatin，and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma[J].J Clin On-col，2011，29（7）：868-874.

[7] Rodriguez CP，Adelstein DJ，Rice TW，et al. A phase Ⅱ study of perioperative concurrent chemoradiotherapy，gefitinib in locoregionally advanced esophagus and gastroesophageal junction cancer [J].J Thorac Oncol，2010，5（2）：229-235.

[8] 葉宏勛. 同步放化療聯合厄洛替尼治療食管癌的療效觀察[J]. 現代消化及介入診療，2015，20（1）：24-26.

[9] 楊學振.胃腸道腫瘤靶向治療的研究進展[J].中國處方藥，2016，14（6）：25-26.

Advances in Targeted Therapy for Advanced Gastric Cancer

LIU Yue QU Zhongyu WAN Lixin The First Department of Oncology，Nanyang Central Hospital， Nanyang He'nan 473000， China

With the in-depth study of medical technology， people have a deeper understanding of the structure and function of antibody， To eliminate or inhibit the growth of tumor cells in the treatment of cancer is the direction of research. At present， there are more than 20 kinds of targeted drugs approved in clinical applications， mainly through the target to block the blood supply of tumor cells and cell signaling pathway， and then to kill the role of tumor cells. Targeted therapy in patients with advanced gastric cancer can be used in the treatment of tumor lesions， blocking tumor cell division and proliferation， and improve the treatment effect.

Advanced gastric cancer， Targeted therapy， Tumor stem cells，Antibody

R735.2

A

1674-9308（2016）20-0121-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.20.080

河南省南陽市中心醫院腫瘤一科，河南 南陽 473000