口服固體制劑最佳混合時間及混合均勻性的統計學研究

O 朱仁義 馮紅 何廷喜（浙江海翔藥業股份有限公司 浙江 318000）

口服固體制劑最佳混合時間及混合均勻性的統計學研究

O 朱仁義 馮紅 何廷喜
（浙江海翔藥業股份有限公司 浙江 318000）

在口服固體制劑的整個工藝過程中，總混工序是促使產品均勻的最關鍵的工序，總混結束后，混粉的質量均一性直接影響了每一份成品之間的一致性。如果混粉未混合均勻，會因為后面的分劑量的工序把這一質量方面的缺陷放大數倍，更甚者會導致產品無治療效果，或者劑量過剩，從而對服藥者帶來危險。本篇通過統計學的方法研究總混工序的最佳時間和均勻性，提供一種科學的分析思路。

統計學；方差分析；假設檢驗；最佳混合時間；混合均勻性

1.前言

我公司產品鹽酸克林霉素片經過處方研究，現已進入中試放大階段，在放大生產的過程中需要研究各工序針對批量放大后，是否需要調整工藝參數。由于批量的成倍放大，導致物料混合時流動和翻轉的模型發生變化，所以混合的最佳時間和混合均勻性均需要在當前批量下進行摸索。利用統計學中的方差分析和假設檢驗可以輕松分析中試結果，并得出科學的結論。

2.最佳混合時間研究

所謂最佳混合時間，即指物料經過混合達到變異系數最小的時間，理論上物料含量的變異系數與混合時間的關系曲線類似一條開口向上的拋物線，最佳的混合時間理論上應該是拋物線的最低點，但是在實際研究中，設計的取樣點不可能是連續的，所以我們需要選用的最佳混合時間應該是我們所設計的變異系數最小的取樣時間點。

鹽酸克林霉素片產品計劃生產3個批次，批量為120kg，其中活性成分投料30kg（折干折純），輔料投料90kg，總混分活性成分含量為250mg/g。每個批次均進行最佳混合時間以及混合均勻性的研究，通過3批的研究結果觀察該工序的重現性。

該產品進行總混前所有物料均已投入，總混設備為HTD600型柱式料斗混合機，總混時間設計為20分鐘，并且分別在混合10、15、20分鐘時停機進行取樣，取樣點按下圖分布進行。

每個點取樣3份，取第一份樣品檢驗，另外兩份樣品封存備用。按上述過程生產后，3批抽樣檢驗結果如下：

?

批次取樣點第一批 第二批 第三批10min 15min 20min 10min 15min 20min 10min 15min 20min T5 256.4 247.9 244.8 245.1 247.4 251.8 251.5 246.2 246.7 M6 243.1 248.7 242.4 250.1 247.1 249.3 251.8 246.1 244.1 M7 251.6 245.7 249.5 243.6 247.4 253.4 246.6 249.8 245.8 M8 255.1 250.1 247.1 253.4 249.7 246.7 242.4 246.1 243.2 M9 246.3 251.5 254.3 251.4 246.1 253.5 245.7 249.3 248.7 M10 251.1 249.3 250.4 246.9 249.7 252.7 252.2 252.4 246.6 B11 243.3 246.9 246.9 242.4 246.9 248.2 253.6 251.4 246.8

對于以上結果利用minitab軟件分別對其進行正態檢驗和方差齊性檢驗，設定顯著性水平95%，分析結果p值見下表，由表中數據得知，3個批次的各個時間段抽樣的樣品均服從正態分布（p＞0．05），并且等方差（p＞0．05），可進行單因子方差分析（結果見下表）。

批次項目 第一批 第二批 第三批正態檢驗10min 15min 20min 10min 15min 20min 10min 15min 20min 0.526 0.867 0.871 0.961 0.184 0.136 0.457 0.055 0.335等方差檢驗0.332 0.516 0.307方差分析（變異系數）4.67 2.93 3.43 3.30 2.28 2.71 3.88 2.41 2.81

方差分析結果得知，3批中試過程中，總混工序在15min抽樣檢驗的結果變異系數最小，所以在設計的3個時間段內，15分鐘為最佳混合時間。

在理論中，最佳的混合時間應該在15分鐘左右。但在實際試驗中，無法做到在連續時間段內取樣，并不能把變異系數與混合時間的相關曲線通過無限多個試驗點描繪出來。而且，這個相關曲線只是類似拋物線構型，并沒有固定的函數關系，利用少量的試驗點建立函數，推算其他的結果也并不精確。所以我們設計了選用一些有代表性的時間點來描繪這個模型。

3.混合均勻性分析

確定了最佳混合時間為15min，但混合15分鐘后，混合料倉內的物料是否混合均勻了呢？因為我們試驗設計的是獨立的時間點，沒有模擬出整個時間段的數據，所以15分鐘的時間點雖然在設計點中是變異系數最小的，但不一定在該時間點物料就混合均勻了。對此應該通過檢驗結果對3個批次的混合均勻性進行統一評價。通過假設檢驗確認3批混合15分鐘的產品，在95%的顯著性水平下，含量均值是否等于理論處方含量250mg/g。

上面已經對每次抽樣的結果進行了正態性檢驗，所以不需要在重復進行，僅針對15分鐘的抽樣結果進行單樣本的t檢驗即可。檢驗結果見下表：

批次項目 第一批 第二批 第三批原假設μ0 μ=250mg/g備擇假設μ1 μ≠250mg/g檢驗臨界值 P＞0.05（接受μ0），p≤0.05（拒絕μ0）檢驗p值 0.482 0.134 0.091檢驗結果 接受原假設μ0 接受原假設μ0 接受原假設μ0結論 無顯著性差異 無顯著性差異 無顯著性差異

由t檢驗結果得知，3個批次的均值與處方理論均值均無顯著性差異，在95%的顯著性水平上接受原假設，可認為均值等于250mg/g。

經過統計學的檢驗，可以確認最佳混合時間15分鐘下，物料是均勻的。通過這次試驗找到了混合工藝中最合適的時間。從理論上來說，15分鐘這個時間點并不一定是最完美的，但在實際試驗中幾乎不可能找到那個準確的時間點。理論上通過無數次試驗是可以達到預定的目標的，但從成本的角度考慮，向理論的最佳時間點靠近一小段都要付出巨大的資金。雖然15分鐘是相對有所偏離的參數，但是通過統計學檢驗可知，結果已經達到我們的預期效果。所以權衡兩邊的條件下，我們選用了混合15分鐘作為日常生產的固定工藝參數。

4.結論

利用方差分析可以快速并準確的判斷總混工序的最佳混合時間，通過對各時間段變異系數的比較能直觀的反應出各時間段樣本的離散程度，把最佳混合時間的結果直接量化出來，利于人工比較，并做出正確的判斷。

最佳混合時間下的樣本雖然是變異系數最小的樣本，但是變異系數最小并不能代表整批產品是否混合均勻。我們通過參數檢驗，在一定水平上檢查樣本均值是否等于處方理論均值，可以直觀的得出是否等于的結論，這個為我們判斷總體的均一性提供了方便快捷的判斷途徑。

在藥品研發和生產過程中都會出現各種不同的數據，這些數據均符合各種各樣的統計學分布，利用合適的統計學工具可以有效的分析這些數據，并從中得到有價值的信息，給我們做出正確的決策提供了科學根據。

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Statistics Research on Optimum mixing Time and Mixing Uniformity of Oral Solid Preparation

Zhu Renyi, Feng Hong, He Tingxi
（Zhejiang Haixiang Pharmaceutical co ., LTD, Zhejiang, 318000）

In the whole craft process of oral solid preparations, total mixing process is the key step of promoting product evenly, after the total mixing, the quality homogeneity of mixed powder directly affects the consistency between each fi nished product. If the mixed powders do not get mixing uniformity, the dose process will enlarge the quality defects in several times, worsely, it will lead to the invalid treatment for products, or excess dosage and then cause danger to medications. In this paper, it takes the statistics method to study the optimum time and uniformity of total mixing process and provides a scientifi c analysis method.

statistics；variance analysis；hypothesis testing；optimum mixed time；mixed uniformity

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朱仁義（1982-），男，浙江海翔藥業股份有限公司，研究方向：制藥行業質量管理。