與川崎病發病及冠狀動脈損傷相關的易感基因

吳鎮宇，姚麗萍.包頭醫學院第一附屬醫院兒科，內蒙古包頭　0400；2.包頭醫學院研究生學院，內蒙古包頭　0400

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與川崎病發病及冠狀動脈損傷相關的易感基因

吳鎮宇1，2，姚麗萍1
1.包頭醫學院第一附屬醫院兒科，內蒙古包頭014010；2.包頭醫學院研究生學院，內蒙古包頭014010

［摘要］川崎病（KD）是嬰幼兒時期的急性血管炎，已成為發達國家兒童獲得性心臟病最常見的原因，可導致冠狀動脈病變而出現心肌缺血、梗死甚至死亡。盡管近50多年的研究，然而其病因和發病機制尚不完全清楚。目前關于KD的研究多集中于遺傳易感性和免疫發病機理。好發于亞裔人群和一級親屬患病率高表明遺傳因素與KD的易感性有關。本文概述了與川崎病發病及冠狀動脈損傷相關基因的最新研究進展。

［關鍵詞］川崎病；易感基因；冠狀動脈損傷

川崎病（Kawasaki disease，KD）是好發于6個月～5歲兒童常見的急性發熱出疹性疾病，基本病理變化為主要累及冠狀動脈的全身性血管炎，約15％～20％未經治療的患兒發生冠狀動脈損傷。最新的報告顯示，KD的發病率在一些國家有逐年上升的趨勢，現已成為發達國家兒童獲得性心臟病最常見的原因［1］。由于可以導致嚴重的心血管并發癥嚴重影響兒童的健康，并且作為兒科住院的常見病之一受到人們的重視。流行病學資料表明，KD好發于某些特定人群，遺傳背景決定KD的發病，并且和冠狀動脈損傷、難治性KD有關。現就近年來與KD發病及冠狀動脈損傷相關基因國內外研究現狀作一綜述。

1 ITPKC基因

免疫細胞活性的改變是KD發生發展的重要環節，主要表現為CD4/CD8比值的增加［2］。ITPKC基因定位于19q13.2，是Ca++/NFAT信號通路的第二信使分子，作為T細胞活化的負調節因子，表達的下調，引起Ca2+的流動，通過胞漿中NFAT的去磷酸化最終導致T細胞的激活或活性的增加進而分泌促炎癥細胞因子，這可能與KD的易感性和疾病的嚴重程度有關。Onouchi等［3］通過全基因組連鎖分析確定，ITPKC基因第1內含子rs28493229（G/C）位點的C等位基因對ITPKC mRNA的剪切效率明顯較G等位基因低，使ITPKC表達減少，成熟mRNA數量下降30％，引起IL-2等炎性介質的釋放，C等位基因作為KD的易感基因并且增加冠狀動脈損害的風險。來自臺灣學者的報道也顯示該基因位點C等位基因與KD易感性相關，并且還與接種卡介苗部位的紅腫有關［4］。

2 CASP3基因

CASP3是一種效應型半胱氨酸蛋白酶，是Ca++/ NFAT信號通路的負反饋調節因子，在T細胞凋亡中起著關鍵作用。研究發現，位于CASP3基因5′非翻譯區的rs72689236（G/A）位點變異與日本及歐美KD患兒明顯相關，G等位基因突變為A后，引起NFAT與DNA相應結合位點結合能力下降和降低CASP3 mRNA轉錄，T細胞凋亡減少，增加KD的易感性［5］。

3 TGF-β基因

TGF-β是一種多功能態，通過與細胞膜上TGFBR結合，引起SMAD磷酸化與細胞核相應位點結合，調節許多類型細胞的增值、分化、凋亡、遷移，在心血管系統中，可誘導血管形成、心肌細胞肥大和纖維化，免疫系統中，通過一系列復雜的相互作用來調節抗炎和促炎T細胞的平衡。KD患兒免疫系統的活化和心血管系統的重塑表明TGF-β在KD的發病機制中起重要作用。

4 FCGR2A基因

FCGR2A基因編碼FcγRIIA（CD32a）蛋白，是IgG受體家族中重要的一員，主要表達于各種免疫細胞的表面，與循環免疫復合物結合后活化免疫細胞。研究發現，KD患兒IVIG治療后FCGR2A基因表達則下調［6］。全基因組關聯分析研究發現，FCGR2A基因SNP rs1801274是KD易感性相關的位點，編碼組氨酸的該位點等位基因A增加KD的易感性［7］。然而Lee等［8］對臺灣人群的研究則與之報道不一致。我國學者探討漢族兒童FCGR2A基因rs1801274位點單核苷酸多態性與KD易感性及IVIG治療KD療效發現，該位點基因型分布在KD組與對照組、CAL組與NCAL組比較均具有統計學意義，AA基因型增加KD發生的風險，而AG、GG增加KD發生冠狀動脈損傷的風險［9］。

5 BLK基因

B細胞是體液免疫的重要細胞，不僅能產生抗體和誘導CD4+ T細胞活化，而且能負調節細胞免疫反應和炎癥反應參與KD的發病。BLK是Src酪氨酸激酶家族成員，主要表達于B細胞，與B細胞受體結合后啟動下游信號轉導限制B細胞的活化。在KD急性期，BLK表達明顯被激活而IVIG治療后則表達下降，位于該基因上游SNP rs2736340位點基因多態性與B細胞表達BLK相關，影響KD的發病［10］。

6 CD40基因

CD40是TNFR超家族成員，主要表達于抗原遞呈細胞上，CD40/CD40L信號通路的激活可促進炎性細胞活化，引起促炎細胞因子和趨化因子產生，有助于組織的破壞和炎癥細胞的浸潤，在KD血管炎的發病機理中起重要作用。全基因組關聯分析表明，CD40作為KD易感性新的基因位點［8］。Kuo等［11］對臺灣人群中KD患兒CD40 SNP rs4810485和rs1535045位點研究發現，CD40基因多態性與臺灣人群KD易感性和冠狀動脈病變相關。然而我國學者程首超等［12］對我國中部地區KD兒童這兩基因位點研究發現，前者與KD無相關性，后者T等位基因增加KD患病風險。另外CD40基因的SNP位點rs1569723也與KD的易感性有關，并且與皮疹及淋巴結腫大也有一定關系［13］。

總之，盡管有眾多基因與KD的發病及冠狀動脈損傷有關，然而任何一個基因都不能夠完全解釋KD的發病機制，甚至對于同一基因的研究結論也不一致。KD的易感性和基因多態性存在關系，但KD的病因、免疫發病機理、遺傳易感性、冠狀動脈損害形成、丙種球蛋白耐藥等諸多問題仍然未知。關于KD基因水平的研究仍然需要我們多方位、深層次、大規模的研究。

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Association of Susceptibility Genes with Kawasaki Disease and Coronary Artery Lesion

WU Zhen-yu1，2，YAO li-ping1
1.Department of Pediatrics，The First Affiliated Hospital of Baotou Medical College，Baotou，Inner Mongolia，014010 China；2.Graduate School of Baotou Medical College，Baotou，Inner Mongolia，014010 China

［Abstract］Kawasaki disease（KD）is an acute vasculitis of infancy and childhood that has become the leading cause of acquired heart disease in children in the developed world，in whom the resulting coronary artery abnormalities can cause myocardial ischaemia，infarction and even death.The etiology and pathogenesis of KD have yet to be known despite more than 5 decades of investigation.Recent advances in research on KD include searches for genetic susceptibility related to KD and research on immunopathogenesis.Genetic factors increase susceptibility to Kawasaki disease，as indicated by its strikingly high incidence rate in children of Asian ethnicity and by an increased incidence in first-degree family members.This review summarizes recent advances in understanding of the susceptibility genes related to Kawasaki disease and coronary artery lesion.

［Key words］Kawasaki disease；Susceptibility genes；Coronary artery lesion

［中圖分類號］R725.4

［文獻標識碼］A

［文章編號］1674-0742（2016）06（a）-0197-02

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.16.197

［作者簡介］吳鎮宇（1990-），男，陜西榆林人，碩士研究生在讀，住院醫師，研究方向：小兒呼吸循環系統疾病。

［通訊作者］姚麗萍（1968-），女，內蒙古包頭人，碩士研究生，主任醫師，研究方向：小兒呼吸，E-mail：yaolipingl@sina.cn。

收稿日期：（2016-03-07）