不同化療方案聯合熱療在Ⅲ、Ⅳ期肺癌中的臨床療效分析

閆俊麗賀會江

不同化療方案聯合熱療在Ⅲ、Ⅳ期肺癌中的臨床療效分析

閆俊麗①賀會江①

目的：探討分析不同化療方案聯合熱療在Ⅲ、Ⅳ期肺癌中的臨床療效，并比較其治療安全性。方法：選取2012年3月-2014年5月本院收治的肺癌患者103例作為研究對象，隨機分為研究組50例和對照組53例。研究組給予培美曲塞+洛鉑+局部熱療方案，對照組給予培美曲塞+順鉑+局部熱療方案，比較分析兩組臨床療效和安全性。結果：研究組治療總有效率68.0%，高于對照組的45.3%，比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者1年生存率比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療期間研究組各類毒副反應發生率均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：含洛鉑化療方案聯合熱療可有效提高短期治療效果，顯著降低毒副反應，但遠期療效與含順鉑方案無顯著差異。

肺癌； 化療； 熱療； 洛鉑； 順鉑

First-author’s address：The PLA 150 Central Hospital，Luoyang 471003，China

肺癌的發病率和死亡率均居我國惡性腫瘤首位，且約70%的患者在臨床確診時已屬于中晚期，病灶已發生局部進展或遠處轉移，難以外科手術治療[1-2]。放療、化療及熱療等綜合治療方案是晚期肺癌的主要治療策略[3]。洛鉑和順鉑是臨床廣泛應用的化療藥物，療效確切，但目前對于兩者的效果差異尚未見可靠參考。鑒于此，筆者對本院部分患者進行觀察研究，以期為肺癌的臨床治療提供相關參考，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2012年3月-2014年5月本院收治的肺癌患者103例，納入標準：（1）經影像學及病理學確診；（2）UICC分期為Ⅲ期或Ⅳ期；（3）影像學顯示肺部可測量的實體病灶，且已發生局部轉移；（4）KPS評分（Karnofsky）>60分，且預計生存時間>3個月。排除標準：（1）明顯呼吸功能障礙；（2）既往心肌缺血或腦出血病史；（3）合并其他部位原發性惡性腫瘤；（4）合并重要臟器嚴重器質性疾病無法耐受化療。根據隨機數字表方法將患者分為研究組50例和對照組53例，研究組男27例，女23例；年齡42～71歲，平均（58.8±4.6）歲；病程3～7個月，平均（4.7±1.3）個月；臨床分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期19例；KPS評分62～79分，平均（68.7±3.7）分。對照組男28例，女25例；年齡41～72歲，平均（58.9±4.7）歲；病程2～7個月，平均（4.5±1.4）個月；臨床分期：Ⅲb期35例，Ⅳ期18例；KPS評分61～79分，平均（68.5±3.5）分。兩組患者性別、年齡、病程、臨床分期及KPS評分比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1研究組 采取培美曲塞+洛鉑+局部熱療方案：培美曲塞（法國Lilly France S.A.S.，注冊證號H20110035）：500 mg/m2+生理鹽水100 mL，靜脈滴注，時間大于10 min，21 d為1個周期。使用前1周口服葉酸，400 μg/d，至化療后3周；肌肉注維生素B121000 μg/次。；使用培美曲塞前1周肌內注射維生素B12，1000 μg/次，每9周1次；給藥前1 d、當天及給藥第2天均給予地塞米松，4 mg/次，口服，2 次/d。洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20050308）：50 mg/m2+生理鹽水5 mL，配制完成后4 h內必須應用完畢。間歇周期3周。熱療：UHR-2000 MHz微波機（湖南華醫療設備有限公司），設定頻率13.56 MHz。治療前依據影像學檢查劃定病灶的體表投影區域，將上、下極板對準病變體表投影區域進行治療，輻射器距皮30 cm，輻射器直徑30 cm，有效加溫面積大于16 cm×16 cm，輸出功率700～900 W，加溫時間90～120 min，讓患者頭部枕于冷水袋上，面部蒙以濕毛巾以保護眼，并用180目銅網遮擋使頭腦部溫度不至于過高，測溫用熱電偶，測溫線自肛門進入直腸8～10 cm，或采用沿胸腔留置管放置測溫線至胸腔最低點。監測溫度在39.5～42.0 ℃，維持時間60 min。期間給予低流量吸氧和心電監護，監測體溫、心率、血壓等血液動力學指標。

1.2.2對照組 采取培美曲塞+順鉑+局部熱療方案：培美曲塞及熱療操作同研究組。順鉑（齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20073653）：60 mg/m2，d1～d3，培美曲塞滴注結束后30 min開始靜脈滴注。給藥前常規給予水化、利尿，并給予5-羥色胺受體拮抗劑預防嘔吐。對于Ⅱ度以上骨髓抑制者，給予G-CSF治療；若出現Ⅲ度者，順鉑及培美曲塞均減量1/4。

1.3觀察指標 觀察兩組患者臨床療效和藥物毒副作用發生情況，跟蹤隨訪，記錄患者1年生存率。其中毒副反應依據NCI CTC v3.0 藥物毒性表現與分級標準分為0～Ⅳ度。

1.4療效判定標準 共分為4個等級，即完全緩解（complete response，CR）：影像學檢查顯示病灶完全消失，且維持時間超過4周，無新病灶出現；部分緩解（partial response，PR）：影像學檢查顯示病灶縮小超過1/2，且維持時間超過4周，無新病灶出現；無變化（no change，NC）：影像學檢查結果顯示病灶縮小小于1/2，或增大程度小于1/4；病變進展（progressive disease，PD）：影像學檢查顯示病灶增大超過1/4，或出現新病灶。總有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.5統計學處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計學分析，計數資料以率（%）表示，比較采用x2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1短期療效 103例患者均順利完成治療，治療期間無死亡病例。其中研究組CR 4例，PR 30例，NC 10例，PD 6例，總有效率68.0%（34/50）；對 照 組CR 3例，PR 21例，NC 21例，PD 8例，總有效率45.3%（24/53），研究組總有效率優于對照組，比較差異有統計學意義（x2=5.3969，P=0.0202）。

2.2遠期療效 所有患者均獲得有效隨訪，隨訪時間1年或至患者死亡。研究組患者1年內生存率為34.0%（17/50），而對照組為30.2%（16/53），比較差異無統計學意義（x2=0.1716，P=0.6787）。

2.3毒副反應 研究組發生胃腸道反應29例，其中0～Ⅱ度26例，Ⅲ度3例；肝功能異常6例，均為0～Ⅱ度；骨髓抑制24例，其中0～Ⅱ度22例，Ⅲ度2例。對照組發生胃腸道反應37例，其中0～Ⅱ度33例，Ⅲ度4例；肝功能異常14例，均為0～Ⅱ度；骨髓抑制35例，其中0～Ⅱ度31例，Ⅲ度4例。研究組患者各類毒副反應發生率均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。

3　討論

對于Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者，其已失去手術治療的最佳機會，而只能采取放療、化療等姑息治療方案[4]。化療是臨床廣泛應用的治療手段之一，即采用化學藥物對惡性腫瘤細胞的增殖和浸潤進行抑制，進而將其殺滅的一種治療方式，屬于全身性治療手段[5-6]。含鉑類化療藥物如洛鉑、順鉑等臨床應用較多。順鉑為第一代鉑類，是治療多種實體瘤一線用藥，是目前應用最廣、作用最強抗腫瘤藥物之一。洛鉑為第三代鉑類制劑，能選擇性抑制腫瘤細胞的DNA合成，還能使DNA模板失活，從而使DNA聚合酶不能發揮其催化作用，對細胞周期中各期均有不同程度的影響[7-8]。國外的研究證明，洛鉑的抗癌活性與順鉑和卡鉑相似，但治療指數等于或高于順鉑和卡鉑，且對大部分順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤依然有效[9-10]。

培美曲塞作為多靶點葉酸拮抗劑，可抑制多種代謝酶，導致嘌呤核嘧啶合成障礙，從而發揮抗腫瘤作用。由于培美曲塞較低的毒性反應，多被用于一些腫瘤的二線或三線治療[11-14]。但是，針對肺癌的包含培美曲塞方案效果較好，臨床有效率23%～39.5%[15-16]。培美曲塞聯合鉑類方案較多用于晚期非小細胞肺癌，文獻[17-19]報道用于晚期胃癌腺癌，一項二期臨床試驗使用培美曲塞聯合順鉑作為一線方案治療進展期胃癌，10.1%患者完全緩解，28.5%部分緩解，腫瘤進展中位時間4.1個月，中位存活時間9.3個月，最常見的Ⅲ度或Ⅳ度不良反應主要是中性粒細胞減少和血小板減少[17-19]。本研究103例患者共發生骨髓抑制59例，達57.8%。

此外，熱療技術是近年來應用于臨床的一種抑癌新方法，通過人為提高局部體溫至某一范圍，運用組織熱效應對癌細胞進行選擇性地殺傷，從而對癌細胞的廣泛轉移進行抑制[20]。目前，熱療主要有高熱短時間和低溫長時間兩種方法，前者溫度較高，不良反應較大；而后者溫度為39.5～41.5 ℃，患者可以耐受，且與前者療效相當。本研究中采用局部高溫治療，溫度設定在39.5～42.0 ℃，維持時間60 min，短期效果較為滿意。

在對不同含鉑類化療方案進行比較發現，接受培美曲塞+洛鉑+局部熱療方案的患者短期療效較好，總有效率達68.0%，顯著優于培美曲塞+順鉑+局部熱療方案。但隨訪發現，分別接受兩種方案治療的患者，其1年生存率并無顯著差異，推測可能是該方案不能完全對腫瘤細胞進行抑制和殺滅，惡性細胞發生局部進展何遠處轉移，最終導致患者死亡。而在對治療期間藥物毒副作用進行觀察顯示，含洛鉑方案治療的患者各類毒副反應發生率相對較低。因此，筆者認為，含洛鉑化療方案聯合熱療可有效提高短期治療效果，顯著降低毒副反應，安全性較好，具有較好的臨床應用價值。但遠期療效與含順鉑方案無顯著差異，相關治療方案仍需進一步研究。

[1]陳曉東，楊澤輝，段瓊玉.培美曲塞聯合序貫與同步放療治療中晚期非小細胞肺癌療效的對比研究[J].陜西醫學雜志，2015，43（18）：2606-2609.

[2]江峰，呂賽平，黃秀珍，等.非小細胞肺癌組織表達FOXM1與患者臨床特征及術后輔助化療療效的關系研究[J].中國醫學創新，2014，11（30）：1-3.

[3] Guo F，Yu M，Wang J，et al.Smart IR780 theranostic nanocarrier for tumor-specific therapy：hyperthermia-mediated bubble-generating and folate-targeted liposomes[J].ACS Appl Mater Interfaces，2015，7（37）：20 556-20 567.

[4]江濤.比較5種血清腫瘤標志物聯合檢測對肺癌診斷和治療的臨床效果[J].中國醫學創新，2014，11（3）：62-64.

[5]陳文怡，王韡旻，劉俊，等.培美曲塞單藥或聯合鉑類二線治療晚期非鱗非小細胞肺癌臨床觀察[J].世界臨床藥物，2015，35（8）：529-533.

[6] Crombet Ramos T，Rodríguez P C，Neninger Vinageras E，et al. CIMAvax EGF （EGF-P64K） vaccine for the treatment of nonsmall-cell lung cancer[J].Expert Rev Vaccines，2015，14（10）：1303-1311.

[7]張丹.表皮生長因子受體與肺癌化療的臨床研究[J].中國醫學創新，2015，12（21）：7-10.

[8] Ikeuchi M，Ando M，Hisano K，et al.Stent graft for rapidly growing thoracic mycotic aneurysm in a patient with advanced lung cancer[J].Fukuoka Igaku Zasshi，2015，106（2）：41-46.

[9]劉均，陳曉玲.肺癌化療患者PICC置管中護理的應用[J].中國醫學創新，2015，12（23）：83-85.

[10]張翔，梁煜，郭丹苗.動靜脈雙途徑化療聯合體外高頻深部熱療在治療局部晚期非小細胞肺癌中的臨床應用研究[J].中國醫學工程，2015，23（3）：1-2.

[11]馬耀先.熱療聯合化療與單純化療治療非小細胞肺癌的療效比較[J].醫藥論壇雜志，2015，36（4）：103-104.

[12]肖藹杰，張志輝，林植楷，等.探討先清掃淋巴結在胸腔鏡肺癌手術中的可行性及優越性[J].中國醫學創新，2015，12 （15）：50-52.

[13] Kang E J，Min K H，Hur G Y，et al.Comparison of the efficacy between Pemetrexed plus Platinum and non-Pemetrexed plus Platinum as first-line treatment in patients with wild-type epidermal growth factor receptor nonsquamous non-small cell lung cancer：a retrospective analysis[J].Chemotherapy，2015，61（1）：41-50.

[14] Pirker R，Pereira J R，Szczesna A，et al.Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lungcancer（FLEX）：an open-label randomized phased Ⅲ trial[J]. Lancet，2009，373（9674）：1525-1531.

[15]武珊珊，雷君，張洪亮.化療聯合熱療治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].新疆中醫藥，2012，30（1）：24-25.

[16]謝傳華.沙培林霧化吸入聯合NP方案對晚期非小細胞肺癌的療效觀察及T細胞亞群的影響[J].中國醫學創新，2015，12（28）：38-40.

[17]劉榮強，李曉光，趙純榮，等.脫氧核苷酸注射液聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的隨機臨床對照研究[J].中國醫學創新，2015，12（8）：1-3.

[18] Curran W J，Paulus R，Langer C J，et al.Sequential vs concurrent chemoradiation for stage Ⅲ non-small cell lung cancer：Randomized phase Ⅲ trial RTOG 9410[J].J Natl Cancer Inst，2011，103（19）：1452-1460.

[19]張丹.肺癌化療中培美曲塞的臨床效果觀察[J].中國醫學創新，2015，12（20）：31-33.

[20] Cappuzzo F，Ciuleanu T，Stelmakh L，et al.Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer：a multicenter，randomized，placebo-controlled phase 3 study[J]. Lancet Oncol，2010，11（6）：521-529.

Clinical Curative Effect Analysis of Different Chemotherapy Regimens Combined with Hyperthermia in the Treatment of Stage Ⅲ and Ⅳ Lung Cancer

YAN Jun-li，HE Hui-jiang.

Medical Innovation of China，2016，13（23）：121-124

Objective：To investigate the clinical effect of different chemotherapy regimens combined with hyperthermia in the treatment of stage Ⅲ and Ⅳ lung cancer，and compare the safety of the treatment. Method：From March 2012 to May 2014，103 cases of lung cancer in our hospital were selected as the research objects，they were randomly divided into 50 cases of the study group and 53 cases of the control group.The study group was given Pemetrexed，Lobaplatin and local hyperthermia，the control group was given Pemetrexed，Cisplatin and local hyperthermia，the clinical efficacy and safety of the two groups were compared and analyzed.Result：The total effective rate of the study group was 68.0%，which was higher than 45.3% of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in the 1 year survival rate of two groups（P>0.05）.During the treatment period，the incidence of all kinds of toxic and side effects in the study group was lower than the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）.Conclusion：Lobaplatin chemotherapy regimens combination local hyperthermia can effectively improve short-term therapeutic effect and significantly reduce the toxicity，but the long-term effect is no significant difference with the cisplatin regimen.

Lung cancer； Chemotherapy； Hyperthermia； Lobaplatin； Cisplatin

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.23.034

①中國人民解放軍第150中心醫院 河南 洛陽 471003通信作者：閆俊麗

2015-12-22） （本文編輯：李穎）