芳香烴受體對心臟結構與功能的影響

方瀚黃石安

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芳香烴受體對心臟結構與功能的影響

方瀚①黃石安②

【摘要】芳香經受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是存在于細胞胞質內的一種配體激活型轉錄因子，屬于堿性螺旋-環-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）超家族中Per-Arnt-Sim同源域（Per-Arnt-Sim homology domain，PAS）蛋白亞型。芳香烴受體與相應配體結合并被激活，并移位到細胞核內，與芳香烴受體核轉運蛋白形成異二聚體復合物，此異二聚體可結合于相應的DNA序列，引發下游目的基因的轉錄及表達，產生一系列生物學效應。本文將對芳香烴受體對心臟結構與功能的影響作一綜述。

【關鍵詞】芳香經受體； 心血管系統； 多環芳烴

①廣東醫學院 廣東 湛江 524000

②廣東醫學院附屬醫院

First-author’s address：Guangdong Medical College，Zhanjiang 524000，China

心血管疾病不僅發病率高而且致死率高，嚴重威脅人類健康及生活水平。在中國，隨著人口老齡化加重，老年人的數量逐年增加，患有心血管疾病的患者也逐年增多，心血管疾病已經逐步成為我國城鄉人群首位的死亡原因。無論是先天性心臟病等先天性疾病，亦或是心肌梗死、心肌炎等各種因素誘發的疾病，心肌細胞肥大、間質細胞增殖、膠原組織增生等病理結構的改變在疾病的發生發展過程中起著關鍵性的作用，其最終都將影響心功能導致心功能不全。在心臟疾病的進展過程中，有很多分子及信號通路參與其中，現已經有大量研究報道芳香烴受體作為介導分子參與了其中的改變。芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是一種配體激活的轉錄因子，目前對于其的研究主要集中在腫瘤及免疫領域，但是隨著對AhR研究的深入，科學家們發現其與心血管疾病的發生和發展也有著很密切聯系，現本文就芳香烴受體對心臟結構與功能的影響作一綜述。

1　芳香烴受體

AhR是一種基本的螺旋-環-螺旋結構的轉錄因子，其作為關鍵的調節因子介導著多種分子信號通路的過程。例如胚胎發育、異生物質代謝、免疫反應和炎癥反應，以及腫瘤的發生［1］。AhR是一種泛素連接酶復合物的組成部分，可以調節選擇性靶蛋白的降解［2］，其有幾個功能域，bHLH在NH2斷區域與DNA結合，PAS區域在bHLH的COOH-端附近，同時，PAS由PAS-A和PAS-B組成。有研究表明，HSP90綁定在PAS-B上，結合AhR的配體蛋白極有可能是改變了HSP90/AhR復合物的結構，暴露出AhR的核定位信號，從而使復合物進行核轉移［3］。

芳香烴受體在沒有配體的時候作為細胞質的復合蛋白存在，其復合物包括兩種分子伴侶：HSP90相互作用蛋白p23和抑免蛋白樣蛋白質XAP2［4］。HSP90可能控制著AhR的激活［5］，有研究報道，當培養細胞時加入細胞抽提出的ARNT共培養時，HSP90可以在AhR中釋放出來，而ARNT敲除的小鼠肝癌細胞就沒有這一現象［6］。亦有研究發現ARNT缺失小鼠由于其血管生成、對缺糖損傷的修復功能缺陷以及低氧導致其胚胎死亡［7］。當在非激活形式的時候，AhR和各種各樣的伴侶蛋白在一起存在于細胞質中。當AhR被激活，很多解毒作用的基因被轉錄，包括編碼階段Ⅰ異型生物質代謝細胞色素P450酶CYP1A1、 CYP1A2、CYP1B1、CYP2S1，階段Ⅱ酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶UGT1A6，NAD（P）H依賴醌氧化還原酶1（NQO1），醛脫氫酶ALDH3A1和一些谷胱甘肽-S-轉移酶［8］。AhR包含的核定位信號和核輸出信號對于AhR在細胞核-細胞質之間的穿梭是非常必要的，細胞核質間的穿梭需要CYP1A1的誘導表達，AhR的應答基因CYP1A1在缺乏外源性配體的情況下，在非小細胞肺癌和前列腺癌中表達。無論在何種情況下，CYP1B1的表達都會伴隨著AhR表達和受體固有活性的增加［9］。CYP1B1而不是CYP1A1的水平與AhR過表達和持續的活性關系更加密切，在缺乏外源性配體的情況下，AhR的過表達在肺腺癌早期可以上調CYP1B1［10］。但是，懸浮的野生型Hepa-1細胞導致的核定位和AhR 的激活增加了CYP1A1的表達［11］。此外，細胞濃度低造成的細胞接觸的減少會增加AhR的轉錄活性。AhR轉錄活性的調節需要配體激活導致的鈣離子的改變，有研究表明，AhR的核聚集依賴于鈣蛋白酶的活性，用特異性抑制劑抑制鈣蛋白酶活性會阻礙AhR的轉錄活性［12］。此外，可以增加細胞內鈣離子的奧體普拉會導致AhR應答基因CYP1A1表達的升高。數據證明奧體普拉通過激活鈣離子引起了AhR核轉位。提高細胞內鈣離子水平導致的AhR的活性 與增加Ca2+/鈣調蛋白（CAM）-依賴蛋白酶（CaMK）途徑的活性有關，CaMK1α的抑制劑或者敲除TCDD的抑制會引起AhR的核轉位。

2　芳香烴受體的配體及功能

AhR的激動劑有很多，最具有代表性的是色氨酸代謝產物以及2，3，7，8-四氯二苯并二惡英［13］。如色氨酸的降解產物L-犬尿氨酸被干擾素-γ誘導酶吲哚胺-2.3-加雙氧酶催化后，作為一種AhR的激動劑存在于弓形蟲患者體內的很多組織［14］。隨著對AhR研究的深入，大量的AhR配體已經逐步被發現，其中包括合成物和環境中化學物質，飲食中存在的和內源性復合物［15］。環境中的污染物包括平面鹵代芳香烴，合成多環芳香烴和二惡英類復合物，TCDD 是環境中大量存在的許多氯化芳香復合物的樣品。給嚙齒類動物小劑量注射TCDD，會起到致癌物質的作用，在很多地方引起腫瘤，例如肝臟、肺、硬腭、甲狀腺、舌頭、皮膚，但是不會引起腸的腫瘤［16］。內源性配體包括靛藍類染料、花生四烯酸的代謝物、亞鐵血紅素和色氨酸。此外，AhR主要的拮抗劑包括CH223191，GNF351和31-41-二甲氧基-萘黃酮［17］。

關于芳香烴受體在腫瘤領域的研究認為AhR有抗腫瘤的作用，并且可以在體內以拮抗劑或興奮劑與配體結合的方式行自我調節［18］。而AhR在生長發育過程中的作用已經在某些水平上得到了證實，大部分的研究都是通過敲除AhR或部分削減AhR活性的轉基因小鼠來進行的。AhR-/-小鼠展示出一系列在行為學、形態學和功能上的畸形，包括動眼神經的破壞，心肌病，血管肥大，胃增生，免疫缺失和繁殖困難［19-20］。不僅如此，最近的研究表明，AhR在很多生物學過程中起到了很重要的功能作用，例如調節T細胞的分化、細胞周期的調節應激反應的調節、炎癥反應和分子的交互溝通［21-23］。更有研究表明，AhR還和高血壓、2型糖尿病和腫瘤有關［24-26］。

3　芳香烴受體與心臟的研究

近幾年的研究表明AhR的表達對于心血管系統、消化系統、免疫系統的系統內環境的平衡都是必需的［27］。AhR的功能不僅體現在其對異型生物質中毒的反應，而且在生長發育和細胞增殖過程中也起到不可替代的作用。除了對異型生物質毒性調節功能，AhR在一系列生物進程中的功能也開始逐漸被認識，這與其靶基因在信號通路中對細胞周期和生長發育過程中的調節有關。AhR非必要但又十分重要的功能是其在控制與細胞增殖、死亡和分化過程中的控制平衡作用，如果失去其功能，將會導致疾病發生和發展，最終導致許多生物過程中的基因表達發生調節改變［28］。

多環芳烴（PAHs）是環境中普遍存在的污染物，具有一系列的毒性效應，包括致癌作用、誘導變異發生、對免疫和內分泌功能的破壞以及致發育缺陷。在硬骨魚類中，心臟是PAH-毒性的目的靶器官之一，例如將胚胎暴露于含有PAHs的風化原油中將會破壞心臟循環、出現房室傳導阻滯、心律失常等；苯丙［k］-熒蒽（BkF）和β-萘黃酮（BNF）會導致心包水腫［29］。AhR在對PAHs的心臟毒性調節中起到了一定的作用，但是也有研究表明在AhR-非依賴的機制中PAHs也可導致心臟毒性［30-31］。基于以上研究基礎，最新研究表明，AhR2-依賴的丙烯酸丁酯的毒性在部分上是通過打亂Ca2+的穩定性調節的。維持足夠的Ca2+調節蛋白的濃度、細胞的Ca2+水平和精確的肌節功能對正常的心臟發育和生長起到了支持作用，因此，丙烯酸丁酯在Ca2+信號通路和收縮基因中的變化與發育的心臟畸形有直接的關系［32］。有研究表明，在小鼠飼養過程中一次性給于高劑量TCDD會導致小鼠的血壓緩慢上升［33］，而另外有研究報道慢性暴露在TCDD中的小鼠將會出現心肌病和慢性動脈炎發病率的增加及其發病率與的劑量的增長而增加［34］。最新的研究證實，亞慢性TCDD暴露會增加全身動脈血壓、左心室重量和壁的厚度、心血管超氧化物，增加以NO-依賴的血管舒張的減少為特征的內皮功能紊亂，總之TCDD使得AhR持續激活會導致高血壓、心肌肥厚［35］。最近研究發現，用TCDD處理正在分化的小鼠胚胎干細胞會激活AhR，抑制NKX2.5基因和其他心臟標記物的表達。接著追蹤小鼠胚胎干細胞分化過程中加入TCDD后對心肌細胞標記物表達的影響發現，TCDD沉默了NKX2.5和其他心肌特異性基因的表達包括心肌肌鈣蛋白-T、α-和β-肌球蛋白重鏈，抑制跳動心肌細胞的形成。根據染色質免疫沉淀結果發現，AhR是TCDD產生這些作用的關鍵調節器［36］。找到可能的基因-X-環境途徑中有機氯農藥復合物導致先天心血管畸形中AhR起的重要作用，充分了解這些通路后將會為相關研究提供分子靶點，以更好地理解AhR-調節的心臟毒性。除了NKX2.5外，還有更多基因在心臟發育中起到了更重要的作用，這些基因調節胎兒和出生后心臟的內皮、平滑肌、心肌和間充質細胞的增殖分化。這些基因大部分是信號通路中的一員，例如VEGF、NFATc1、BMP10、Notch、WNT/b-catenin、TGF-β和其他與AhR信號通路有關的基因［37］。TCDD可以導致斑馬魚的幼體心臟畸形、心衰、心包水腫、卵黃囊水腫、腦膜水腫、出血、顱面畸形、生長停滯和死亡［38］。

不僅環境中的污染物可以導致心臟結構和功能的改變，在臨床上使用的藥物會有相似的副作用。有研究表明，一種臨床上使用的酪氨酸酶抑制劑吉非替尼，其主要可以誘導非小細胞肺癌中CYP1A1的mRNA，同時激活表皮生長因子受體（EGFR）［39］。此外，舒尼替尼通過非依賴配體的AhR的激活誘導人類乳腺癌MCF7細胞中CYP1A1基因的表達［40］。阿霉素（DOX）激活AhR使得AhR核轉移，與ARNT1形成二聚體，AhR-調節的基因表達升高，同時，AhR活性的降低會增加DOX引起的心臟毒性，毒性與DOX代謝生成的氧自由基有關。DOX由線粒體呼吸鏈酶復合體Ⅰ的NADH脫氫酶導致的DOX的減少，會形成半醌自由基與分子氧作用形成超氧化物自由基。接著，氧化還原反應會產生過氧化氫和羥基自由基。另外，DOX-鐵復合物的形成催化芬頓反應導致ROS的產生。已經有研究表明，ROS產生的減少可以減弱心臟中DOX的損害［41］。Volkova等［42］的研究發現，AhR-/-心臟在用DOX處理后ROS的產生會增加。AhR的激活會導致階段Ⅰ （例如CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1）和階段Ⅱ（例如GSTA1，NQO1）藥物代謝基因的上調表達。前者的基因產物與底物氧化和ROS的產生有關，而后者參與了代謝物結合并具有抗氧化特性。在不同的組織中AhR-調節的階段Ⅰ和階段Ⅱ藥物代謝基因也不同。盡管AhR激活的基本作用是增加與異生物質代謝有關的基因的表達，但是對于AhR在心臟中的作用還不是非常明確，急性或者慢性攝入TCDD會導致收縮力損傷和心肌病。有些研究表明內皮的AhR被激活是由于高糖血癥和剪切力的改變，AhR的缺失會降低血管內皮生長因子的表達，損傷血管的生成。AhR與DOX產生的心臟毒性有直接關系，AhR對DOX引起的傷害起到了心臟保護的作用。AhR的缺失與DOX引起的ROS產生的增加、p53的激活、心肌細胞的凋亡有關。

動物生理和行為的生物周期節律在24 h循環的過程中是不斷變化的，在生理行為之下的是分子鐘。分子鐘在每個哺乳動物細胞中都是固有的，并且形成了細胞自主節律，可以使細胞在周圍環境變化或應急下得以應對［43］。分子鐘是由一系列相互聯系的轉錄-翻譯正負反饋環組成的，可以使基因的表達、蛋白質豐度、生理學過程和動物行為產生節律性。腦和肌肉中的芳香烴受體核轉錄因子樣蛋白（Bmal1）是核心分子鐘轉錄因子之一［44］。在心血管系統中，Bmal1-/-小鼠在心率和血壓上缺少晝夜變化，導致其整個生理循環中始終保持低血壓［45］。有研究表明［46］，Bmal1-/-小鼠的心肌細胞將出現心肌質量短暫的上升，心肌的擴大，最后心衰，并在36周齡左右時導致死亡。心肌收縮功能障礙出現伴隨著兩種MHC的轉錄的下調，表明肌球蛋白基因的表達在轉錄和后轉錄都發生了變化。Bmal1-/-小鼠的心臟正常肌小節的缺失，并變為肌聯蛋白的成分，同時顯得更為堅硬。由此證實，Bmal1通過調節肌聯蛋白和MHC在分子生物鐘中保持心肌結構和功能的完整性起到了重要的作用。

4　展望

隨著研究的不斷深入進行，可以發現對于AhR的了解也更加深入。AhR不僅在免疫系統、腫瘤的發生發展中扮演著重要角色，其在心血管系統中的作用也不容小覷。現有的文獻中，對于AhR與心臟結構和功能的研究大多集中于其配體以及CYP1A1的基因研究，其具體作用機制還未知。AhR對心臟結構和功能的影響方面還需要進一步探討研究，找尋兩者之間的關系，為治療心臟疾病提供更多理論基礎和臨床思路。

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The Influence of Aryl Hydrocarbon Receptor on Cardiac Structure and Function

FANG Han，HUANG Shi-an.//Medical Innovation of China，2016，13（11）：140-144

【Abstract】The aryl hydrocarbon receptor （AhR） is an evolutionarily old transcription factor belonging to the Per-ARNT-Sim-basic helix-loop-helix protein family.Ligand binding causes AHR to translocate to the nucleus，shed the chaperone proteins，and bind with aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator （ARNT）.The AHR-ARNT heterodimer binds to dioxin response elements in the promoter region of downstream target genes and directly upregulates their expression.This article will define the mechanisms of AhR responsible for the lifelong cardiovascular malformations.

【Key words】Aryl hydrocarbon receptor； Cardiovascular system； Polycyclic aromatic hydrocarbons

通信作者：黃石安

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.11.040

收稿日期：（2015-11-16） （本文編輯：蔡元元）