人源生長(zhǎng)激素與兩種大腦疾病

冬雪

倫敦大學(xué)神經(jīng)學(xué)研究所的布蘭德納等人在2015年9月10日的《自然》雜志發(fā)表了一篇文章，指出注射提取自尸體大腦中的生長(zhǎng)激素或可在接種者機(jī)體中留下潛在的阿爾茨海默病（老年性癡呆）的“種子”。

一石激起千層浪，源自人尸體大腦中的生長(zhǎng)激素（人源生長(zhǎng)激素）引起的禍端并非只是可能“傳染”阿爾茨海默病，而是早就引發(fā)病人患克雅氏病而死亡。如果說(shuō)人源生長(zhǎng)激素是導(dǎo)致某種醫(yī)療災(zāi)難的多米諾骨牌的第一張牌，那么，阿爾茨海默病可能不會(huì)是倒下的最后一張牌。

僅僅是懷疑

布蘭德納等人對(duì)8名在幼年時(shí)接受過(guò)人源生長(zhǎng)激素注射以治療侏儒癥或身高發(fā)育不良的人的大腦進(jìn)行研究，這些人接受治療的激素取自數(shù)千名尸體的腦垂體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8人中有7人的大腦中含有阿爾茨海默病相關(guān)的β淀粉樣蛋白（Aβ）沉著物，其中4人大腦中Aβ沉著物的濃度較高。

一般情況下，Aβ沉著物只會(huì)在阿爾茨海默病患者和一些老年人的大腦中存在（老人大腦中存在Aβ沉著物并不意味著必然發(fā)病），但是，被研究的這些人年齡均在36～51歲之間，并不到患阿爾茨海默病的年齡，因此最有可能的解釋就是，這些患者在兒時(shí)注射了人源生長(zhǎng)激素，而且這些生長(zhǎng)激素或許受到了引發(fā)克雅氏病的病原體朊病毒，即普里昂的污染。此前研究表明，當(dāng)大腦組織中的Aβ轉(zhuǎn)移到小鼠或者猴子體內(nèi)時(shí)，會(huì)感染宿主動(dòng)物大腦。

研究人員并不清楚Aβ進(jìn)入患者大腦的具體機(jī)制，可以推論的途徑是，這些阿爾茨海默病的“種子”會(huì)通過(guò)肌肉注射擴(kuò)散到患者大腦中。

不過(guò)，8名過(guò)去曾注射過(guò)人源生長(zhǎng)激素的患者并未出現(xiàn)完全的阿爾茨海默病的癥狀或特征，而且其大腦中也缺少由Tau蛋白引發(fā)的混雜的蛋白纏結(jié)現(xiàn)象，因此研究人員并不知道是否這些人會(huì)在未來(lái)患阿爾茨海默病，唯一能指望的是繼續(xù)深入研究，找到確切的證據(jù)。

阿爾茨海默病的病因迄今并未明了，主要涉及的因素或誘因有多種蛋白，包括Aβ、Tau蛋白、YKL-40蛋白（新近發(fā)現(xiàn)的由腦細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白）、APOE基因（攜帶這種特定基因的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)比其他未攜帶該基因的人要高出10倍），還有大腦萎縮等誘因。而且，大腦中存在的淀粉樣蛋白斑塊通過(guò)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描可以觀察到。

所以，即便人源生長(zhǎng)激素導(dǎo)致的Aβ這種阿爾茨海默病的“種子”之一進(jìn)入接受治療侏儒癥患者的大腦，在未來(lái)發(fā)生阿爾茨海默病也只是一種潛在的可能，還不是定論。

人源生長(zhǎng)激素的開(kāi)端和災(zāi)難

早在1920年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了人生長(zhǎng)激素的存在和功能，主要是刺激人的生長(zhǎng)發(fā)育。1956年研究人員首次在人的腦垂體中提取出了人生長(zhǎng)激素，是從尸體的腦垂體中提取的，而且提取的過(guò)程非常艱難，提取幾滴生長(zhǎng)激素需要數(shù)千具尸體的腦垂體。但是，直到1958年，這種從人尸體腦垂體提取的生長(zhǎng)激素才開(kāi)始用于臨床治療侏儒癥和生長(zhǎng)發(fā)育不良。從1958年開(kāi)始，全球約有3萬(wàn)人（主要是兒童）接受了人源生長(zhǎng)激素注射以治療他們的身材矮小。

這種治療方式后來(lái)推廣到歐美各國(guó)，尤其是法國(guó)。在20世紀(jì)60～80年代，有數(shù)以千計(jì)的法國(guó)兒童因患垂體性侏儒癥接受人源生長(zhǎng)激素治療。但是，災(zāi)難在1984年出現(xiàn)，一名注射了人源生長(zhǎng)激素的美國(guó)患者在后來(lái)患克雅氏病死亡。這自然讓人把使用人源生長(zhǎng)激素與克雅氏病聯(lián)系起來(lái)。

克雅氏病是一種罕見(jiàn)的大腦疾病，患者有睡眠紊亂、個(gè)性改變、視覺(jué)喪失、肌肉萎縮、進(jìn)行性癡呆等多種癥狀，是與瘋牛病相似的疾病，因此也稱“瘋?cè)瞬　被颉叭睡偱２　薄２∪舜蠖嘣诎l(fā)病后一年內(nèi)死亡。克雅氏病的主要傳播途徑為家族遺傳、手術(shù)時(shí)接觸受污染的器械、食用被污染的牛肉或牛骨髓，后來(lái)注射人源生長(zhǎng)激素也被懷疑是染病原因之一。

到了20世紀(jì)90年代，由人源生長(zhǎng)激素誘發(fā)的克雅氏病災(zāi)難像滾雪球一般擴(kuò)大，法國(guó)是重災(zāi)區(qū)。1991年12月，法國(guó)一名注射過(guò)人源生長(zhǎng)激素的15歲兒童患克雅氏病死亡。隨后，法國(guó)有110多名兒童或青少年患克雅氏病死亡，他們均在20世紀(jì)80年代接受過(guò)人源生長(zhǎng)激素的治療。自1991年以來(lái)，全球的統(tǒng)計(jì)是，有120名兒童因于20世紀(jì)80年代接受促進(jìn)生長(zhǎng)的人源生長(zhǎng)激素治療而引發(fā)克雅氏病并夭亡；另有1500多名曾接受同樣治療的孩子已經(jīng)成年，他們面臨克雅氏病有朝一日發(fā)作的威脅。該病的潛伏期為30年。全球因注射人源生長(zhǎng)激素而感染克雅氏病的病例中，57%發(fā)生在法國(guó)。

鑒于這些情況，美國(guó)和英國(guó)等一些國(guó)家從1985年起禁止使用人源生長(zhǎng)激素，但法國(guó)直至1988年才頒布同樣的禁令，取而代之的是一種人工合成的生長(zhǎng)激素。

曠日持久的訴訟

由于懷疑注射人源生長(zhǎng)激素與克雅氏病有關(guān)，法國(guó)的患者家屬組成了一個(gè)名為“生長(zhǎng)激素受害者聯(lián)合會(huì)”的民間團(tuán)體，并提出集體訴訟，該團(tuán)體的負(fù)責(zé)人是讓娜·吉爾利安，她的孩子因注射人源生長(zhǎng)激素而患克雅氏病于1994年去世。

受害者的訴訟讓法國(guó)相關(guān)方面進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10多年的調(diào)查，情況才逐漸明朗。1960～1988年間，法國(guó)共有2300人注射了人源生長(zhǎng)激素，其中大部分是兒童。僅1984年1月～1985年6月期間，就有968人注射了人源生長(zhǎng)激素，他們面臨著染上克雅氏病的風(fēng)險(xiǎn)。

在基本情況查明后，2008年2月6日法國(guó)一

家法院開(kāi)庭審理人源生長(zhǎng)激素案，7名醫(yī)生和藥劑師因制造或銷售人源生長(zhǎng)激素而成為被告，這些被告中，包括大名鼎鼎的巴斯德研究所的醫(yī)生和藥劑師。這7名醫(yī)生和藥劑師被控犯有過(guò)失殺人和欺詐等罪名。如果罪名成立，6名被告將面臨4年監(jiān)禁，另一名同時(shí)被控受賄罪的被告則可能面臨10年監(jiān)禁。

同時(shí)，檢方人員特別提出，法國(guó)一些醫(yī)療工作者在1984年前后忽視了有關(guān)人源生長(zhǎng)激素和克雅氏病之間潛在聯(lián)系的警告，法國(guó)應(yīng)在更早時(shí)候禁止使用人源生長(zhǎng)激素。檢方和受害者聘請(qǐng)的律師弗朗索瓦·奧諾拉還提出了其他指控證據(jù)，巴斯德研究所生產(chǎn)的人源生長(zhǎng)激素在1985年4月16日被檢驗(yàn)出含有不同成分的癌胚抗原，這種微生物一旦在人體被查出，便是癌癥的征兆。另外，使用人源生長(zhǎng)激素還可能誘發(fā)慢性病毒性腦炎。

在發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后，美國(guó)于1985年4月停止從人尸體提取人源生長(zhǎng)激素，但受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)，巴斯德研究所的有關(guān)人員不但沒(méi)有采取任何預(yù)防措施，反而利用其壟斷地位繼續(xù)從事人源生長(zhǎng)激素的生產(chǎn)，分別在1985年和1986年將貯存的人源生長(zhǎng)激素通過(guò)法國(guó)藥品管理局進(jìn)行銷售。

然而，被告方辯稱，當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界對(duì)克雅氏病的傳染性危險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足，不應(yīng)對(duì)因注射人源生長(zhǎng)激素而患克雅氏病而死亡的人負(fù)責(zé)。初審判決，被控的7名醫(yī)療主管被判無(wú)罪。這一判決自然引起了受害者家屬的抗議，后者提起上訴。于是巴黎上訴法庭于2010年接手重審該案，但是，重審后的被告已經(jīng)減少到兩名。一名是巴斯德研究所URIA制藥廠生長(zhǎng)激素萃取和生產(chǎn)部前主任費(fèi)南德·德雷教授，被控“嚴(yán)重欺騙”和“過(guò)失殺人”罪名。檢察院要求判處他3年緩期徒刑。

另一名被告是62歲的兒科主任醫(yī)師伊麗莎白·繆尼埃女士，她是在醫(yī)院停尸間里收集死人腦垂體的負(fù)責(zé)人之一，被控“同謀嚴(yán)重欺騙”和“過(guò)失殺人”罪名。兩人被控在制作人源生長(zhǎng)激素期間犯下一系列疏忽和失職行為。

然而，經(jīng)過(guò)1年多的審理，巴黎上訴法庭于2011年5月1日宣判，兩名被告無(wú)罪，法庭認(rèn)定兩名醫(yī)療主管被告“未犯下任何過(guò)錯(cuò)”，兩人因此被無(wú)罪開(kāi)釋。

克雅氏病的前世今生

由人源生長(zhǎng)激素推倒的第一塊多米諾骨牌——致患者患克雅氏病而死亡的責(zé)任人沒(méi)有受到任何懲處，因?yàn)樗麄儗?duì)人源生長(zhǎng)激素的危險(xiǎn)在開(kāi)始時(shí)并不知情。

事后歐美采取的補(bǔ)救辦法除了停用人源生長(zhǎng)激素外，就是使用基因工程研發(fā)的重組人生長(zhǎng)激素（rhGH），但是，直到1986年美國(guó)研制出有191個(gè)氨基酸的重組人生長(zhǎng)激素后，才得以讓生長(zhǎng)激素大量制造并應(yīng)用于臨床。盡管此后也有人質(zhì)疑過(guò)重組人生長(zhǎng)激素的安全性，但美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）根據(jù)調(diào)查和專業(yè)評(píng)估得出結(jié)論，重組人生長(zhǎng)激素是安全的。

人源生長(zhǎng)激素誘發(fā)的克雅氏病是一種被視為與瘋牛病相似的

“瘋?cè)瞬　薄?瘋牛病、克雅氏病、羊瘙病等都是病原體對(duì)大腦損害引起的致命性疾病，而且它們之間有相似性。瘋牛病是牛的大腦受損的病，克雅氏病則是人的大腦受損的疾病（也稱“瘋?cè)瞬　保@些病都可以稱為普里昂病，因?yàn)樗鼈兌加善绽锇悍肿樱ㄓ址Q朊病毒）引起。

對(duì)克雅氏病的起源要追溯到20世紀(jì)20～60年代的南太平洋中一個(gè)由600多個(gè)島嶼組成的國(guó)家——巴布亞新幾內(nèi)亞，在那些年代一種在當(dāng)?shù)亟凶鲙?kù)魯?shù)墓植。ū灰暈榭搜攀喜〉囊环N）流行于福瑞人群中，每年致使200多人死亡。這種病的癥狀之一是忍不住哈哈大笑，所以當(dāng)?shù)厝擞址Q這種病為“笑病”。

這個(gè)地方的有些部族有一種特殊的宗教葬禮儀式，在這個(gè)儀式上的一個(gè)主要活動(dòng)是分吃死亡的親屬的肉和腦髓，尤其是其中一個(gè)民族叫作福瑞人，經(jīng)常舉行這種葬禮，于是他們當(dāng)中有相當(dāng)多的人患普里昂病。研究人員推測(cè)，這種病與吃人肉有關(guān)。

英國(guó)倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)研究中心的西蒙·米德等人對(duì)與外界隔絕的福瑞人進(jìn)行了調(diào)查，他們測(cè)試的30名婦女中有23人擁有兩個(gè)普里昂基因，一個(gè)是正常的普里昂基因，另一個(gè)是普里昂多態(tài)性基因M129V，這些人沒(méi)患普里昂病，提示她們的抗病能力是因?yàn)閷?duì)該病有一種遺傳耐受，即后一個(gè)多態(tài)性基因起到了抗病作用。

真正對(duì)克雅氏病病因提出比較合理解釋的是美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)、病毒學(xué)和生物化學(xué)教授斯坦利·普魯西納。他認(rèn)為，瘋牛病是由普里昂（又稱朊病毒，意為蛋白質(zhì)性質(zhì)的傳染因子）引起的，與瘋牛病相似的克雅氏病也是由普里昂引起的。

1974年普魯西納與同事發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)最重要的事實(shí)。一是所謂的克雅氏病致病因子并不受可破壞DNA的任何過(guò)程的影響。二是用可分解蛋白質(zhì)的物質(zhì)處理該致病因子時(shí)，可使其失去活性。1982年他在一篇論文中報(bào)道了這一結(jié)果并用普里昂來(lái)命名這種致病因子。有驗(yàn)證意義的是，他們?cè)诨佳蝠。ǒ傃虿。┑难蛑幸舱业搅似绽锇骸?/p>

但是，一開(kāi)始人們并不接受普魯西納的理論，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，引起瘋牛病和克雅氏病的病因是一種病毒，只是因?yàn)闂l件所限無(wú)法找到或提取這種病毒而已。多少年來(lái)醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為只有病毒、細(xì)菌和其他有生命的微生物才是導(dǎo)致疾病的禍根，因?yàn)樗鼈冇凶约旱腄NA（脫氧核糖核酸）或RNA（核糖核酸），當(dāng)侵入宿主細(xì)胞后通過(guò)自己的DNA或RNA發(fā)出復(fù)制指令，形成新的更多的病毒、細(xì)菌，或單獨(dú)的DNA和RNA，再游離出細(xì)胞去感染更多的宿主細(xì)胞，比如HIV（艾滋病病毒）就是如此。但是普魯西納的理論卻提出沒(méi)有任何DNA或RNA的致病因子，即普里昂分子可以致人患病，這令人難以相信。

對(duì)此，普魯西納解釋說(shuō)，普里昂有兩種形式，一種是正常的普里昂分子（PrPC），存在于健康的哺乳動(dòng)物內(nèi)，是一種蛋白質(zhì)分子；另一種是異常（錯(cuò)誤）的普里昂（PrPSc），存在于瘋牛病和克雅氏病人體內(nèi)，這種普里昂是一種病變的蛋白質(zhì)分子。正常形式的普里昂可被蛋白酶分解，而病變形式的普里昂卻可以抵御蛋白酶的分解作用，例如在患羊瘙病的羊中的普里昂就是如此。這說(shuō)明蛋白質(zhì)盡管在化學(xué)性質(zhì)上是一樣的，但在幾何形式上卻是不一樣的。正是這種幾何形式的不同導(dǎo)致了蛋白質(zhì)的功能不同，從而可以致病。

再后來(lái)，普魯西納從一名克雅氏病人體內(nèi)分離到了普里昂的基因，并發(fā)現(xiàn)在其750個(gè)堿基對(duì)中有一個(gè)是不正常的，因而致使病人的普里昂由基因編碼產(chǎn)生了脯氨酸并取代了正常的亮氨酸。這一結(jié)果解釋了為什么正常的普里昂與異常的普里昂在結(jié)構(gòu)上有不同。由于發(fā)現(xiàn)普里昂是克雅氏病的病因之一，普魯西納獲得了1997年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

現(xiàn)在，發(fā)現(xiàn)人源生長(zhǎng)激素能誘發(fā)克雅氏病，而且還可能致使大腦中的一些蛋白，如Aβ沉著物來(lái)誘發(fā)阿爾茨海默病，這就把人源生長(zhǎng)激素、克雅氏病和阿爾茨海默病聯(lián)系起來(lái)了，盡管其中的原因還不完全明了。

未來(lái)人源生長(zhǎng)激素還會(huì)涉及哪一張骨牌，或推倒哪一張骨牌，需要時(shí)間和研究來(lái)證明。

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