心房顫動消融相關性無癥狀性腦缺血

都明輝　施海峰　佟佳賓　陳浩　楊杰孚　綜述

(北京醫院心血管內科，北京　100730)

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心房顫動消融相關性無癥狀性腦缺血

都明輝施海峰*佟佳賓陳浩楊杰孚綜述

(北京醫院心血管內科，北京100730)

【摘要】心房顫動是最常見的持續性心律失常，對心房顫動及其并發癥，特別是對腦卒中風險的控制已成為共識。導管消融治療因其效果可靠、安全性好成為治療心房顫動的重要方法。近年來，心房顫動導管消融的并發癥之一，消融相關性無癥狀性腦缺血開始逐漸受到重視，其高發生率及潛在的風險，使得心房顫動的導管消融治療受到質疑。現對心房顫動消融相關性無癥狀性腦缺血的概念、解讀、危險因素、病理生理過程等進行梳理，并嘗試提出目前研究的局限和未來可能的研究方向。

【關鍵詞】心房顫動；導管消融；無癥狀性腦缺血；無癥狀性腦損傷

心房顫動是最常見的持續性心律失常，其發病率隨社會的發展呈逐漸上升的趨勢[1]。調查顯示，雖然中國的心房顫動發病率低于發達國家，但存在患者用藥率低、并發癥發生率高的特點，總體控制情況并不理想[2]。腦卒中是心房顫動最為重要的并發癥，心房顫動患者的腦卒中風險約是一般人群的5倍[3]，對心房顫動及其并發癥，特別是對腦卒中風險的控制已成為共識[4-5]。隨著中國人口進一步老齡化，心房顫動及其并發癥所帶來的醫療負擔還會逐漸增大。及時對心房顫動進行干預，對提高患者生活質量、減輕個人和國家醫療負擔有很大意義。

導管消融治療因其技術成熟、效果可靠、安全性好、能夠恢復竇性節律等優勢，目前已成為陣發性心房顫動的一線治療之一，而對于藥物控制不佳或不耐受的持續性、長程持續性心房顫動患者，導管消融也已經得到多家指南的認可[4-5]。心房顫動消融相關性無癥狀性腦缺血(silent cerebral ischemia, SCI)自發現至今已近10年[6]，其不容忽視的高發生率[7-10]，以及潛在的影響生活質量的可能[11]，使得人們重新審視心房顫動消融的獲益和風險。現對心房顫動消融相關性SCI的概念、解讀、危險因素、病理生理過程等進行梳理，并嘗試提出目前研究的局限和未來可能的研究方向。

1心房顫動消融相關性SCI

1.1概念和用詞

SCI是指患者既無腦缺血病史，也無相應的自覺癥狀，而在磁共振成像(MRI)檢查中“意外”發現腦缺血灶的現象。心房顫動消融相關性SCI是指在消融操作前不存在，而在消融操作之后影像學新出現的SCI。目前此種現象在各種資料中的詞語表述較為混亂。例如，“無癥狀”一詞可以用“silent”[12]或“asymptomatic”[10]來表示，對腦部缺血性改變則可以用“腦缺血”(cerebral ischemia)[13]“腦梗死”(cerebral infarction)[7]“腦栓塞”(cerebral embolism)[12]等多個詞匯來描述。目前這一現象的發生機制尚不完全清楚，但鑒于心房顫動消融不存在直接的腦血管損傷，其發生最有可能源于心房內形成的栓子隨血流造成栓塞(見下文“發生機制推測”)，但亦不能排除還存在其他機制。故就目前而言，“無癥狀性腦缺血(silent cerebral ischemia, SCI)”的表述相較而言最為嚴謹。

1.2對影像檢查的解讀

MRI序列中的彌散加權成像(DWI)和液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)是目前判斷超急性、急性缺血性卒中最常用的影像學方法。一般認為，DWI在腦缺血后半小時內即出現高信號，5 d內達到最高，并維持至少1周，結合表觀彌散系數值，對超急性缺血性改變具有很高的敏感性和特異性[14]，而FLAIR本質是抑制自由水信號的T2加權像，由于排除了自由水的影響，其靈敏度較常規T2像更高[15]，但對于超急性期(發病時間<4.5 h)缺血性卒中而言，其陽性率尚不如DWI[16]。

不同研究對判斷SCI的影像學標準不完全相同，某些研究將DWI異常作為判斷的唯一標準，某些研究則要求DWI、FLAIR同時陽性。有研究通過人為造成動物腦動脈栓塞觀察影像學改變，發現DWI、FLAIR均陽性者，腦病理活檢可以觀察到與FLAIR異常信號位置相符的膠質增生、瘢痕形成[17]，故有學者據此將DWI陽性、FLAIR陰性者稱為“無癥狀腦缺血事件(silent cerebral ischemic event, SCE)”，而將DWI、FLAIR均陽性者稱為“無癥狀性腦損傷(silent cerebral lesion)”[13]。但一些對癥狀性腦梗死中DWI和FLAIR不匹配問題的研究則觀察到，無論是動物還是人體，FLAIR異常在24 h后均會出現[18-19]。因此，是否有必要區分SCI事件和無癥狀性腦損傷尚且存疑。

1.3對患者的影響

有研究使用3.0 T場強MRI檢查對出現消融相關性SCI的患者進行9個月的隨訪，發現有18%的病灶持續存在，且未發現其對患者的認知功能存在顯著損害[20]。類似研究也發現，直徑<10 mm的缺血灶在數月后的隨訪中即無法從1.5 T場強MRI檢查中觀察到，>10 mm者則長期存在，且影像學上出現膠質瘢痕生成的表現[10]。這一研究提示較小的缺血可能是短期的、可恢復或可代償的，因而不顯著影響功能，但受研究使用的影像技術所限，這些小缺血灶是否確實能夠完全恢復，不導致神經元損傷，還需高場強MRI及動物實驗進一步證明。

相比之下，長期遺留的SCI對患者的影響值得關注。有學者將受試者按照病史分為無心房顫動、陣發性心房顫動、持續性心房顫動3組，發現在其他人口統計學因素相當的情況下，心房顫動患者的SCI發生率遠遠高于對照組，且在瞬時記憶、延時記憶、視覺-空間技巧、語言能力、注意力方面都存在具有統計學意義的差異[21]。盡管這一研究不能揭示SCI與認知功能下降之間的因果性，但足以警醒人們應對這一現象引起重視。此前在隊列研究中也已觀察到，因其他原因(通常為血管病變)造成的“無癥狀性腦梗死”人群雖然無典型的中樞神經系統損傷癥狀、體征，但相比無腦梗死人群，認知功能相對較低，未來癡呆發生率更高[11]，甚至具有更高的遠期病死率[22]。此類研究人群平均年齡往往較消融患者大，腦缺血范圍亦較大，且隨訪時間更長。這提示心房顫動消融相關性SCI的遠期影響可能沒有在短期凸顯出來，需要更進一步的長期隨訪研究。

2危險因素

對于消融相關性SCI的危險因素，已經有了較多的研究，但尚存在一些不一致的結論。危險因素可以粗略地歸類為患者因素、器械因素和操作因素3個主要類別。

2.1患者自身因素

患者自身因素，主要指患者在操作前的身體狀態，包括病史、凝血指標、心房容積等。目前的一些對照研究提示患者因素與SCI之間的相關性并不強，且不同研究得到的結論也不夠平行。有研究按照發生消融后SCI(陽性事件)與未發生腦缺血(陰性事件)對患者進行分組，觀察到陽性事件組持續性心房顫動的患者比例較高，左房徑相對更大，經食管超聲見到自發回聲對比的概率較高[7]，但未得到其他類似研究的證實[10,12,23]。也有研究觀察到陽性事件組相對而言冠心病患病比例高、左心室容積大、室間隔厚度大，但也未得到進一步證實[23]。令人意外的是，多個研究沒有發現糖尿病[7,12,23]、血脂異常[7,12]以及CHADS評分(或CHA2DS2-VaSC評分)[7,10,12]等傳統上認為和血栓風險密切相關的因素和消融相關性SCI有關。值得注意的是，有對照研究發現，圍操作期持續使用華法林抗凝患者的消融相關性SCI發生率顯著低于停用華法林而采用肝素橋接的患者，且操作全程的活化凝血時間(activated clotting time, ACT)控制也更加理想[24]。這一研究說明了患者凝血狀態可能在很大程度上影響了消融相關性SCI的發生，也符合心房顫動消融圍操作期不停用華法林的一種主張[25]。

2.2器械因素

目前認為，消融所使用的器械是影響消融相關性SCI發生率的顯著而重要的因素。目前消融常用的器械根據其設計的不同，有冷鹽水灌注大頭電極導管(irrigated-tip catheter)、多電極肺靜脈消融導管(multi-electrode pulmonary vein ablation catheter)和冷凍球囊(cryoballoon)等。前兩者均是通過射頻能量進行消融[26]，達到心房與肺靜脈的電學隔離；冷凍球囊則是通過低溫造成組織變性和瘢痕形成以達到相同的目的[27]。多電極肺靜脈消融導管在同一導管上有多個電極，每個電極均可實現描記和消融兩種功能，和單一大頭電極相比簡化了消融操作的過程，提高了效率[28]。但研究顯示，使用多電極肺靜脈消融導管的消融相關性SCI的發生率是在這三種器械之中最高的。在兩個獨立的對比不同消融器械的研究中[8-9]，其發生率分別達38.9%和37.5%，遠遠高于使用冷鹽水灌注電極和冷凍球囊(均在10%以下)。冷鹽水灌注電極和冷凍球囊組之間的差異不具有統計學意義，但僅從發生率的數值上看，冷凍球囊組相對更低。近年來，機器人導航技術也應用到導管消融中，盡管機器人導航消融在精度、X射線照射時間等方面較手工操作有一定優勢[29]，但在SCI發生率上未顯示出明確差異[30]。

2.3操作因素

在操作方面，抗凝強度是目前有充分證據的因素。國外研究顯示，左房操作過程中控制ACT超過300 s，較控制在250～300 s，能夠顯著降低左房血栓的形成，特別是對于經食管超聲發現存在自發回聲對比的患者更是如此[31]。此外也有研究提示平均ACT可能為SCI的獨立危險因素[8]。術中電復律與消融相關性SCI之間的相關性證據相對較強[7,12]。盡管持續性心房顫動患者需要術中電復律的比例較陣發性心房顫動高得多，但多變量分析提示術中電復律作為危險因素可能是獨立的[12]，且能得到機制上的解釋[32]。此外，首次肝素注射之前的操作時間[7]、總放電時間[10]亦被認為可能與SCI發生率相關，但尚待更多研究的進一步驗證。

3病理生理過程推測

盡管影像學、凝血指標、超聲檢查等能夠給予研究者一定的參考信息，但由于缺乏長時間、實時、動態的血栓監測手段，消融相關性SCI的病理生理過程，特別是確切的發生時間目前尚不完全清楚。由于心房顫動消融中的介入操作主要涉及股靜脈、下腔靜脈、右心房、左心房和肺靜脈根部幾個區域[33]，而靜脈系統和右心房的血液必然經過肺循環，栓子在肺循環已得到過濾，故發生消融相關性SCI最為可能的原因是房間隔穿刺后在左心房和肺靜脈根部操作時，引起各種栓子離開左心進入體循環，最終栓塞于腦中。以下就栓子形成和脫落的幾個可能的環節提出一些證據和猜想。

3.1原有血栓脫落和移位

由于心房顫動本身屬于左房血栓的危險因素，消融操作前血栓可能已經存在，并在操作過程中或轉律后進入體循環。經食管超聲心動圖檢查已成為無創評估左房血栓的金標準，但有研究提示盡管經食管超聲檢查發現血栓的靈敏度和陰性預測價值很高，但二者均未達到100%，其中陰性預測價值為98%，這意味著有2%的心房血栓可能被漏掉[34]。亦有非射頻消融的心房顫動患者經食管超聲“排除”血栓后，直流電復律后出現癥狀性腦梗死的報道[35]。但是，2%的漏檢率并不足以解釋消融后腦缺血的發生，復律后血栓形成則被認為與“心房頓抑”有關[32]。故原位血栓脫落和移位不太可能是主要原因。

3.2介入操作引起的血栓形成

早先的一項研究[36]通過監測操作中不同時刻的凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物及D-二聚體水平，發現凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物水平在送入鞘管時已較操作前明顯升高，進行標測和鞘管內操作時則進一步升高，并在消融前及消融維持高值；而半衰期較長的D-二聚體則在消融后繼續上升，提示凝血以及與之相伴的纖溶過程伴隨整個操作全程。采用心內超聲心動圖觀察消融全過程，可觀察到約一半患者在真正開始放電前即有新的血栓形成，栓子附著位置主要為鞘管和標測電極，但未發現血栓附著于心房壁，且在原有血栓取出后亦可重復形成[37]。亦有研究發現，采用單次房間隔穿刺，消融電極和標測電極共用同一鞘管，其血栓形成概率較二者使用獨立的鞘管更高，據此懷疑這和需要在同一鞘管內部頻繁更換消融電極和標測電極有關[38]。而在置入房間隔穿刺針的鞘管前使用高劑量肝素沖管，則可大大降低血栓在導管上形成的概率[39]。以上研究提示，心房顫動消融過程中的侵入操作，以及鞘管、導管等異物的存在對于血栓形成具有決定性的作用，并可能在消融相關性SCI中居于核心地位。

3.3射頻能量與栓子形成

動物研究發現，射頻消融放電過程伴隨著血凝塊、焦痂和氣泡的形成，而通過控制溫度等方法減少血凝塊和氣泡的形成，能夠降低栓塞發生率[40-41]。冷鹽水灌注導管相比多電極肺靜脈消融導管，氣泡產生率明顯較低[42]，這和臨床觀察到的消融相關性SCI發生率差別相一致，也從側面佐證了氣泡栓塞可能為消融相關性SCI發生的主要機制。冷凍消融技術通過低溫造成組織變性、壞死和纖維化[27,43]，理論上避免了射頻能量造成的焦痂、氣泡等問題，動物試驗也表明其栓子形成率較射頻消融更低[44]。從現有的對照研究看來，在消融相關性SCI發生率方面，冷凍球囊相比冷鹽水灌注導管在數值上更低，但并未發現具有統計學意義的優勢[8-9]。究其原因，一方面不能排除樣本容量不足，未發現潛在的差異；另一方面，也可能因為冷鹽水灌注導管已大大降低了產生栓子和焦痂的概率，部分抵消了冷凍消融的優勢。

4總結與展望

腦缺血性卒中是心房顫動消融的一種急性并發癥。隨著影像學技術的普及和相關臨床研究的增多，人們逐漸認識到有明確臨床癥狀的腦缺血性卒中僅僅占到腦缺血性改變的很小一部分，消融相關性SCI因其不容忽視的發生率和可能存在的危害，在近10年間逐漸為人們所重視。目前認為，消融相關性SCI最主要的病理生理基礎是心房內栓子形成，這些栓子包括附著在器械上的血栓，以及消融產生的焦痂、氣泡等。使用冷鹽水灌注大頭電極、冷凍球囊等技術，以及充分的抗凝可以減少栓子形成，是預防消融相關性SCI發生的有效手段。

患者自身狀態與消融相關性SCI間的關系目前尚不十分明朗，凝血狀態、冠心病史、左房大小等可能是其相關因素。當前的對照研究得出的可靠結論有限，未來可能需要對多個研究進行薈萃分析，或對潛在的危險因素進行人為干預，以得出更有說服力的結論，從而為預測消融相關性SCI的發生提供指導。心房顫動消融相關性SCI究竟對患者的認知功能及生活質量有何影響，是權衡心房顫動消融治療風險和獲益的重要依據。目前沒有明確證據證明其存在不良影響，且小的缺血灶可能是暫時或可代償的，故目前沒有必要對其感到恐慌。但從對血管病變等原因所導致的無癥狀性腦梗死的研究來看，宣稱其對患者沒有不良影響為時尚早。在未來可能需要仿照血管源性無癥狀性腦梗死一樣，進行更大樣本、更長時間的隨訪，以加深對這一問題的認識。在病理生理過程方面，心內超聲發現血栓容易附著于導管，而不易附著于心房壁上，這提示改善導管的表面特性可能能夠進一步減小血栓形成的機會。目前多種涂層技術已逐漸應用于冠狀動脈支架等冠狀動脈介入治療器械，以降低術后再狹窄的風險[45]，如果能夠以可接受的成本，通過藥物涂層等方式降低血栓在鞘管和導管上的附著，或許得以顯著降低消融相關性SCI的發生率。

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Silent Cerebral Ischemia Related to Atrial Fibrillation Ablation

DU Minghui, SHI Haifeng*, TONG Jiabin, CHEN Hao, YANG Jiefu

(DepartmentofCardiology,BeijingHospital,Beijing100730,China)

【Abstract】Atrial fibrillation is the most common continuous arrhythmia. It is a consensus of the management of atrial fibrillation and its complications, especially the controlling of stroke. Catheter ablation has become an important therapeutic choice by its safety and efficacy in treatment of atrial fibrillation. Recently, silent cerebral ischemia, as an important complication of atrial fibrillation ablation, is receiving more and more attentions and making catheter ablation come under questions due to its non-negligible incidence and the potential risks. The purpose of this article is to review the concept, the image presentations, the risk factors and the mechanisms of silent cerebral ischemia related to atrial fibrillation ablation, and attempting to point out the limitations of the existing researches and their feasible future directions.

【Key words】Atrial fibrillation; Catheter ablation; Silent cerebral ischemia; Silent cerebral lesion

收稿日期：2015-12-25

【中圖分類號】R541.7

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.002

作者簡介：都明輝(1992—)，在讀碩士，主要從事心臟起搏和電生理研究。Email: mhdu.med@gmail.com通信作者：施海峰(1973—)，副主任醫師，博士，主要從事心臟電生理學及心律失常的射頻消融治療研究。Email: shf88smu@163.com

佟佳賓(1963—)，副主任醫師，學士，主要從事心臟起搏治療及快速心律失常的射頻消融治療研究。Email: dr.tongjiabin@163.com

陳浩(1975—)，副主任醫師，博士，主要從事心臟起搏治療及快速心律失常的射頻消融治療研究。Email: dr.chenhaomd@gmail.com

楊杰孚(1958—)，主任醫師，碩士，主要從事心臟起搏與電生理及各類快速性心律失常的射頻消融治療研究。Email: yangjiefu2011@126.com