慢性心力衰竭治療新進展
——LCZ696

譚漪揚　綜述　周建中　審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院心內科，重慶400016)

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慢性心力衰竭治療新進展
——LCZ696

譚漪揚綜述周建中審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院心內科，重慶400016)

【摘要】心力衰竭即心臟的收縮功能和/或舒張功能發生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致肺循環和/或體循環淤血，從而引起心臟循環障礙癥候群。在過去數十年中，都是以血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑為主的藥物進行治療。而在最近，LCZ696作為一種新型血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制類藥物進入我們的視野，它同時具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統和腦啡肽酶的雙重抑制作用從而治療慢性心力衰竭。現就該藥相關的藥理作用、作用機制及臨床效果做一綜述。

【關鍵詞】LCZ696；慢性心力衰竭；血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制

慢性心力衰竭是絕大多數心血管疾病的終末狀態，隨著人口老齡化進展，它在全球范圍內的發病率、病死率均呈升高趨勢。目前為止，在治療該病上仍是以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)及交感神經系統，從而抑制心肌重塑[1]為主。所以在臨床上，就有了以血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑三類藥物所形成的“金三角”治療為主。除了阻斷RASS外，若抑制腦啡肽酶(NEP)，增強利鈉肽系統，也可起到治療心力衰竭功效，而兩種機制聯合，抗心力衰竭作用增強。基于上述理論，就催生一種新藥的產生，最近這種藥物已經進入我們的視野,即LCZ696—血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制，在抑制RASS的同時，也可有效抑制NEP，在臨床治療中的價值逐漸受到關注。

1LCZ696簡介

1.1基本概念

LCZ696為第一個實驗成功的血管緊張素受體-NEP雙重抑制劑，為ARB的纈沙坦及NEP抑制劑前體AHU377按物質的量1∶1結合的復合制劑，前者阻斷RASS系統，后者經代謝轉化為LBQ657，具有抑制NEP作用，阻止利鈉肽降解，兩者共同作用，較其中任一成分治療效果增加[2]，從而更好地改善心力衰竭患者的心血管功能[3]，且較既往藥物奧帕曲拉(ACEI/NEP)而言，無直接抑制ACEI和氨肽酶P的作用，進而減少血管性水腫的發生率[4]。

1.2作用機制

在慢性心力衰竭的患者中可按射血分數是否下降分為射血分數降低心力衰竭和射血分數正常心力衰竭(HFpEF)。對于前者來說，雖然使用“金三角”治療能改善生活質量、降低心力衰竭住院率，但并不能完全降低病死率，而對后者來說，目前甚至沒有降低住院率及病死率的藥物。

1.2.1抑制RASS

RASS在多種內臟器官，如心、腎、腦、血管等，以自分泌、旁分泌的形式存在。在心臟方面，可在細胞水平上引起正性肌力作用、舒張功能不全，促進腎上腺素分泌引起心律失常，作用于冠狀動脈，使其收縮出現心肌缺血，同時也使原癌基因表達，導致心肌肥大、重塑等，總之在心力衰竭的發生發展中起著重要作用[5]。而纈沙坦作為ARB，即RASS抑制劑，起到舒張血管、降壓、抑制交感神經遞質釋放、逆轉心室重構等作用[6]。

1.2.2抑制NEP

利鈉肽是維持體內水鈉平衡的一個重要的神經內分泌激素家族, 在調節心血管穩態方面起著重要作用，其成員中以心房利鈉肽、腦鈉肽、C型利鈉肽的生理學功能最為重要，其作用包括促進腎臟排鈉排水，抑制心肌肥厚、纖維化，擴張血管、降低外周阻力，調節內皮素、腎素等的分泌[7]。NEP屬于一種中性肽鏈內切酶，為鋅依賴的基質金屬蛋白酶，包括鈉尿肽、緩激肽和腎上腺髓質素[8]。可以降解利鈉肽、緩激肽以及血管緊張素Ⅱ在內的多種肽類[9]，但N-末端腦利鈉肽(NT-proBNP)不是NEP底物，故對其無降解作用[10]。當其受到抑制可以保證上述肽類的生理功能，從而引起利尿、血管舒張和抗細胞增殖，進而產生明顯的減緩心力衰竭發生發展和降低血壓作用。AHU377為前體藥，可以迅速代謝為活性產物LBQ657，LBQ657抑制NEP，起著促進水鈉排泄、逆轉心室重構等作用[11]。

2LCZ696相關試驗

2.1Ⅰ期臨床試驗

在以狗為模型的動物實驗中[12]，口服 LCZ696 與等劑量的纈沙坦加AHU377相比，血液內達最高濃度的時間(tmax)分別為服藥后 1.3 h 和 4.0 h，濃度-時間曲線下面積(AUC)及血藥峰濃度(Cmax)，前者為后者的 3 倍，而兩組 LBQ657 無明顯差異。Ⅰ期臨床試驗中[1]，包括劑量遞增研究及生物等效性研究兩項。劑量遞增研究為隨機雙盲，以安慰劑作為對照組，分為8組，每組10例受試者。四組接受單劑量給藥(200、600、900、1 200 mg)，四組接受多劑量給藥(50、200、600、900 mg，持續14 d)，每組中8例服用LCZ696，安慰劑2例。前組測定纈沙坦、AHU377、LBQ657 的 tmax 為1.7～2.2 h、0.5～1.1 h、1.9～3.5 h；平均半衰期(t1/2)為8.9～16.6 h、1.1～3.6 h、9.9～11.1 h；后組測定纈沙坦、AHU377、LBQ657的 tmax 分別為1.6～4.9 h、0.6～0.9 h、1.8～2.7 h，比較AUC 和 Cmax 的暴露量，提示三者并無蓄積現象，且存在一定的線性關系；隨著LCZ696劑量的增加，對生物標志物的影響也隨之增加，腎素濃度(93%～634%)、血漿腎素活性(280%～1 768%)、血管緊張素Ⅱ(241%～1 188%)。生物等效性研究為交叉開放試驗，受試者隨機服用400 mg的LCZ696或纈沙坦320 mg。二者的tmax 為2 h、4 h；平均t1/2均約為18 h；Cmax、AUC接近：Cmax [90%CI0.98(0.87～1.10)]、AUC [AUC 0～last，90%CI0.90(0.81～1.00); AUC 0～∞，90%CI0.90 (0.82～0.99)]。對等劑量系統暴露進行分析，LCZ696暴露量較纈沙坦高出40%[Cmax 1.52(1.35～1.71); AUC 0～∞，1.40(1.27～1.55)]。綜合上述數據，LCZ696是可同時阻斷RASS及NEP的強抑制劑，與纈沙坦、LBQ657相比，有類似的藥代動力學特性。

2.2Ⅱ期臨床試驗

HFpEF占心力衰竭患者50%左右，與患者的住院率及病死率均密切相關[13]，但目前缺乏藥物有效緩解疾病進展，大多以患者臨床癥狀及醫生經驗進行對癥治療[14]。PARAMOUNT[15]為LCZ696的隨機雙盲Ⅱ期臨床實驗，以纈沙坦作為對照組，意在評估該藥在HFpEF的作用。納入301例患者，條件為：(1)心力衰竭患者NYHA 分級Ⅱ～Ⅲ級；(2)左室射血分數≥45%；(3)NT-proBNP≥400 pg/mL。受試患者隨機分配到LC696組(200 mg 每天2次)及纈沙坦組(160 mg 每天2次)，隨訪周期36周。首要終點事件為12周內 NT-proBNP變化。次要終點事件包括心臟超聲改變(左房左室容積、射血分數值、舒張功能的功能指標)、血壓、NYHA分級、臨床癥狀、生活質量(堪薩斯市心肌病問卷即KCCQ評分)[16]。結論：(1)12周時，LCZ696組NT-proBNP較纈沙坦組明顯下降 (HR0.77, 95%CI0.64～0.92，P=0.005)，并且糖尿病患者較非糖尿病患者而言，下降值更多，但到36周時兩組NT-proBNP下降值沒有統計學意義；(2)36周時，左房容積(P=0.003)、左房內徑(P=0.034)，LC696組較纈沙坦組減小，且在起始階段未合并心房顫動患者中減小更為明顯；(3)就NYHA而言，LC696組在36周時改善(P=0.05)，但臨床癥狀、KCCQ評分無明顯統計學差異。試驗中提到，LC696可降低患者血壓，血壓的改變是否與上述指標改變相關呢？Pardeep等[17]在該實驗基礎上得出結論：不管是NT-proBNP或是左房容積、NYHA分級均獨立于降壓作用之外。總的來說，LC696對HFpEF患者有可喜之處，但需要進一步臨床試驗證實。

2.3Ⅲ期臨床試驗

ACEI類藥物在過去數十年中作為基石藥物，被運用到射血分數降低心力衰竭中，取得了較好的治療效果，其中，依那普利作為其中一類ACEI藥物，在多個試驗中被證實可有效降低病死率[18-19]。為了進一步證實LCZ696在射血分數降低心力衰竭中的臨床效果以及是否可替代ACEI/ARB類藥物，催生了PARADIGM-HF試驗[20]。該實驗為一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗，以LCZ696及依那普利作為對照組，納入8 842例患者，納入條件為：(1)NYHA分級Ⅱ～Ⅳ；(2)左室射血分數<40%；(3)腦鈉肽>150 pg/mL或NT-proBNP≥600 pg/mL。隨機分配4 187 例患者參與LCZ696組(200 mg 每天2次，200 mg 的LCZ696等同于160 mg纈沙坦)，4 212 例參與依那普利組(10 mg 每天2次)。首要終點事件為因心血管疾病死亡或心力衰竭住院。次要終點事件為全因死亡時間或8個月內KCCQ評分[16]，新發心房顫動、腎功能不全時間。在進行到27個月時，得出結論：(1)首要終點事件：LCZ696組914例，占21.8%，依那普利組1 117例占26.5%(HR0.80，95%CI0.73～0.87，P<0.001)；(2)心血管事件死亡：LCZ696組558例占13.3%，依那普利組693例占16.5%(HR0.80，95%CI0.71～0.89，P<0.001)；(3)因心力衰竭住院率：LCZ696組537例，占12.8%，依那普利組658例占13.6%(HR0.79，95%CI0.71～0.89，P<0.001)，并且改善因心力衰竭導致的臨床癥狀及身體限制；(4)全因死亡率：LCZ696組711例占17.0%，依那普利組835例占19.8%(HR0.84，95%CI0.76～0.93，P<0.001)。LCZ696組心力衰竭住院率及病死率較依那普利組明顯降低，最終以前者壓倒性優勢而使研究提前結束。

3其他

3.1腎功能衰竭

在心力衰竭患者中，若出現腎功能惡化會使其病死率增高，且可能比本身已存在的心臟疾病影響更大[21]。所以在治療心力衰竭的同時，需盡量避免腎臟損壞。一項以狗為動物模型的試驗認為[22]，NEP-RAAS抑制劑可以提高腎小球濾過率，促進尿鈉排泄而起到穩定腎功能的作用，進一步延緩心力衰竭進展。PARAMOUNT[15]指出，在36周時，LCZ696組腎小球濾過率下降較纈沙坦組低[LCZ696-1.6 mL/(min·1.73 m2)，纈沙坦-5.2 mL/(min·1.73 m2)，P=0.007]，提示對腎功能有積極作用。

3.2高血壓

LCZ696在治療心力衰竭的同時，也可有效降低血壓。Ruilope等[23]的研究納入1 328例輕中度高血壓患者，隨機分配至LCZ696組(100、200、400 mg)；纈沙坦組(80、160、320 mg)；AHU377組200 mg；安慰劑組。首要終點事件為不同組同等劑量治療后8周血壓變化(LCZ696 vs纈沙坦 100 mg vs 80 mg、200 mg vs 160 mg、400 mg vs 320 mg)。結果顯示：就總體而言，LCZ696組血壓下降較纈沙坦更多[下降:-2.17 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa), 95%CI-3.28～-1.06,P<0.000 1]，而在200 mg vs 160 mg組中尤為明顯。這就使得LCZ696除了運用于心力衰竭治療外，同樣可以作用于高血壓患者中。

4安全性與耐受性

在PARAMOUNT試驗[15]中，LCZ696組有22例(15%)發生嚴重不良事件，而纈沙坦組有30 例(20%)，低血壓、高鉀血癥、腎功能衰竭等不良反應發生無明顯差異。PARADIGM-HF試驗[20]中，LCZ696組雖然癥狀性低血壓較依那普利組稍高，但不影響患者繼續服藥，輕度血管性水腫未增加，腎功能損壞、高鉀血癥、咳嗽等并發癥發生較少。截止目前研究顯示，LCZ696的安全性及臨床耐受性均較好。

5展望

LCZ696作為第一個RASS和NEP雙重阻斷劑，在藥物設計之初，改造化學結構，使纈沙坦與AHU377作用機制互補重疊，避免了奧帕曲拉引起的嚴重血管性水腫這一致命性不良反應，腎功能損壞、高血鉀、咳嗽等不良反應發生率低，提高患者耐受性。同時，可有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率，改善臨床癥狀，明顯提高生活質量，是重整近十余年來毫無新意的心力衰竭治療框架的重量級藥物，掀起了近25年來的心力衰竭管理的革命，是心力衰竭患者的一大福音。

[ 參 考 文 獻 ]

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New Progression in Treatment of Chronic Heart Failure—LCZ696

TAN Yiyang,ZHOU Jianzhong

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

【Abstract】When cardiac systolic and/or diastolic dysfunction, the venous return to the heart can not be fully discharge, which leads to pulmonary circulation and/or systemic circulation congestion and cause cardiac cycle dysfunction syndrome and possibly heart failure. Over the past few decades, the main drugs used to treat chronic heart failure were ACEI/ARB, beta blockers, and aldosterone antagonists. Recently a new type of drug, angiotensin receptor neprilysin inhibitor and named LCZ696 has been introduced. It has a dual inhibition of the renin angiotensin aldosterone system and enkephalinase. In this article, we reviewed the pharmacological action, mechanism and clinical effect of this new drug.

【Key words】LCZ696；Chronic heart failure；Angiotensin receptor neprilysin inhibitor

收稿日期：2015-08-20修回日期：2015-10-29

【中圖分類號】R541.6

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.011

作者簡介：譚漪揚(1990—)，在讀碩士，主要從事心衰藥物治療研究。Email: 514165335@qq.com通信作者：周建中(1964—)，主任醫師，教授，碩士，主要從事心力衰竭、心律失常、高血壓相關治療研究。Email: 1115155663@qq.com