C-Kit+心臟干細(xì)胞在心肌修復(fù)中的作用

龔劍萍　綜述　劉劍　審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

?

C-Kit+心臟干細(xì)胞在心肌修復(fù)中的作用

龔劍萍綜述劉劍審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

【摘要】終末期冠心病是因大量心肌細(xì)胞喪失功能而致不可逆轉(zhuǎn)性損害，以心力衰竭為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。自發(fā)現(xiàn)C-Kit+心臟干細(xì)胞可分化為心肌細(xì)胞后，移植C-Kit+心臟干細(xì)胞促進(jìn)心肌的修復(fù)便成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)之一。盡管還有諸多問題尚待解決，但這為終末期心肌修復(fù)的研究帶來新的方向。現(xiàn)就C-Kit受體及配體、C-Kit+心臟干細(xì)胞及其在心肌修復(fù)中的作用、局限性做一綜述。

【關(guān)鍵詞】C-Kit受體 ； 心臟干細(xì)胞； 心肌修復(fù)

冠心病是一類因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，使血管腔狹窄或阻塞，和因冠狀動(dòng)脈功能性改變(痙攣)，導(dǎo)致心肌缺血缺氧壞死而引起的心臟病,以心絞痛和心肌梗死最為常見,嚴(yán)重危害人類健康，位居中國致死疾病的前三位。目前臨床常見的用于治療冠心病的方法包括：藥物治療、介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)等，但均無法逆轉(zhuǎn)心肌缺血缺氧這一病理過程。

自2003年心臟干細(xì)胞被報(bào)道以來，相關(guān)的研究迅速成為熱點(diǎn)。根據(jù)表面標(biāo)志物，心臟干細(xì)胞可分為C-Kit+細(xì)胞、Scal-1+細(xì)胞等幾種類型。C-Kit+心臟干細(xì)胞可定向分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，提示其在冠心病治療中修復(fù)缺血缺氧心肌的巨大潛能。大量的相關(guān)實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，心肌細(xì)胞具有可再生性，這為臨床上使用C-Kit+心臟干細(xì)胞治療心臟病、修復(fù)心肌提供新思路。

1C-Kit受體

C-Kit受體是由位于4q11-12染色體上的C-Kit基因(在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的12-15Kb大小的一段保守序列)編碼，約含975個(gè)氨基酸、分子量109kD(≈10.9×104)的一類在多能干細(xì)胞表面表達(dá)的Ⅲ型跨膜蛋白酪氨酸激酶受體蛋白，又稱干細(xì)胞因子(stem cell factor,SCF)受體、肥大細(xì)胞因子受體，也即CD117。C-Kit受體由膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3部分組成。其中，膜外區(qū)由cDNA的1-9號外顯子編碼表達(dá)的5個(gè)免疫球蛋白區(qū)域組成，D1-D3區(qū)域?yàn)镃-Kit受體在配體驅(qū)動(dòng)下與配體發(fā)生二聚體化形成復(fù)合物的關(guān)鍵部位，D4、D5區(qū)域則影響復(fù)合物之間的通訊。C-Kit受體與配體形成復(fù)合物后，內(nèi)源性酪氨酸激酶被激活，受體發(fā)生自身酪氨酸殘基磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域形成一個(gè)信號復(fù)合物，而磷酸化的酪氨酸部位又可作為新的結(jié)合位點(diǎn)，激活1020種不同的細(xì)胞內(nèi)信號蛋白，再次形成新的胞內(nèi)復(fù)合物后，激活信號傳導(dǎo)通路下游的各種蛋白靶分子的級聯(lián)放大反應(yīng)，從而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)[1]。

C-Kit受體與配體結(jié)合后，可通過多條信號通路和串道反應(yīng)，以及諸多旁分泌或自分泌過程,影響心臟干細(xì)胞的遷移、增殖、分化，參與心肌修復(fù)。其中，最為重要的有PI3K通路、JAK-STAT通路、P38MAPK通路、Smads通路、Ras-Erk通路、SFK通路、磷酯酶Cγ通路等。如下所述：(1)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor,SDF-1α)或趨化因子受體-4(chemoking receptor-4,CXCR4)信號軸，可上調(diào)C-Kit受體在心臟干細(xì)胞上的表達(dá)，同時(shí)可激活MAPKp42 /44-ELK-1、PI3K/PLC-γ-AK/FAK/NF-кB 、JAK-STAT等多條下游途徑，促進(jìn) C-Kit+心臟干細(xì)胞遷移至病變心肌。當(dāng)使用抑制劑AMD3100 和 LY294002抑制SDF-1α并減少CXCR4的表達(dá)后，C-Kit+心臟干細(xì)胞的遷移可被抑制，從另一方面證實(shí)了C-Kit+心臟干細(xì)胞的遷移、歸巢是存在的，具體機(jī)制不清楚[1-3]。(2)當(dāng)C-Kit+心臟干細(xì)胞遷移至病灶后，C-Kit受體可與相關(guān)細(xì)胞因子或物質(zhì)結(jié)合如骨形態(tài)發(fā)生蛋白，激活Smads和P38MARK兩條通路并促進(jìn)通路間的串道反應(yīng)，作用于細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄途徑中的輔助因子或轉(zhuǎn)錄因子，刺激基因表達(dá)，促進(jìn)心臟干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞[4-7]。(3)體外培養(yǎng)的C-Kit+心臟干細(xì)胞可分化為心肌細(xì)胞和血管，為心肌再生作用提供事實(shí)依據(jù)[8]。(4)體外誘導(dǎo)人心臟干細(xì)胞表達(dá)C-Kit受體后再進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)C-Kit+心臟干細(xì)胞不僅可分化為功能性心肌細(xì)胞，還可分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)心肌修復(fù)[9]。

2C-Kit受體的配體SCF

SCF是C-Kit受體發(fā)揮其生物學(xué)功能最為重要的配體。SCF最初是在鼠類身上發(fā)現(xiàn)的，由10號染色體上Sl基因編碼，含有220個(gè)氨基酸，在哺乳動(dòng)物中具有高度同源性。而人SCF是由12q22-24基因編碼的包含信號肽、胞外區(qū)和胞漿區(qū)三部分的糖蛋白。其中，胞外區(qū)是兩個(gè)SCF單體的相互作用形成二聚體的區(qū)域，由4個(gè)反向平行的螺旋束折疊形成的短鏈構(gòu)成。而在每個(gè)SCF單體的尾部，有一疏水性的裂縫和帶電荷的區(qū)域，是與C-Kit受體形成復(fù)合體的重要部位。SCF與C-Kit受體形成復(fù)合體后，可促使酪氨酸激酶自磷酸化并募集信號蛋白質(zhì)，促進(jìn)底物磷酸化，激活多條下游信號通路。

SCF與C-Kit受體形成二聚體復(fù)合物后，可通過激活多條信號通路或旁分泌作用，如通過P38MARK信號通路介導(dǎo)心肌干細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活化，在心肌梗死后心肌修復(fù)過程中起到促進(jìn)C-Kit+心臟干細(xì)胞遷移、增殖和分化，動(dòng)員血管形成和強(qiáng)化免疫防御的作用，從而促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)。早前的研究顯示，在心肌病變部位的SCF表達(dá)(包括相關(guān)蛋白及mRNA水平)和心臟干細(xì)胞數(shù)量呈同比升高，若同時(shí)干擾SCF與C-Kit受體的二聚化或使用選擇性抑制劑如SB203580抑制SCF與心臟干細(xì)胞數(shù)量同比升高這一效應(yīng)，可影響心臟干細(xì)胞的遷移數(shù)量[10]。將SCF基因?qū)胄∈笮募」Ｋ滥Ｐ椭校l(fā)現(xiàn)SCF局部濃度可較對照組明顯增高，而高濃度的SCF與促進(jìn)心肌干細(xì)胞遷移至梗死灶、心臟干細(xì)胞增殖及分化，減少瘢痕纖維化及梗死灶面積，改善心功能和愈合密切相關(guān)[11]，從基因?qū)用孢M(jìn)一步證實(shí)SCF可促進(jìn)心肌修復(fù)。上述研究證實(shí)，SCF介導(dǎo)了C-Kit+心臟干細(xì)胞的活化、遷移和心肌修復(fù)過程。

3C-Kit+心臟干細(xì)胞

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為, 心臟是終末分化的器官而心肌細(xì)胞是一種終末分化的細(xì)胞。但是，研究人員從心臟中發(fā)現(xiàn)并分離出來一定數(shù)量的心臟干細(xì)胞，是一類具有分化為心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞潛能的、具備增殖能力的、定位于心臟的干細(xì)胞或在特殊微環(huán)境下遷徙至心臟的多潛能干細(xì)胞。根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)志物的不同，可將心臟干細(xì)胞分為不同的類型。其中，細(xì)胞表面標(biāo)志物C-Kit受體表達(dá)陽性的心臟干細(xì)胞(C-Kit+心臟干細(xì)胞)是心臟組織中最主要的心臟干細(xì)胞，在修復(fù)損傷心肌中起重要作用。C-Kit+心臟干細(xì)胞主要有以下三類[12]。

Lin-/C-Kit+心臟干細(xì)胞，是由Beltrami等在成年大鼠心臟組織中發(fā)現(xiàn)并分離出來的定植于心肌組織中數(shù)量最多的一類C-Kit+心臟干細(xì)胞，104個(gè)心肌細(xì)胞中大約有1個(gè)，成簇狀位于高分化的心肌細(xì)胞與活化的原始細(xì)胞之間的基質(zhì)中，主要分布在心尖、心房和心室基中部區(qū)域，7%～10%可表達(dá)早期心肌轉(zhuǎn)錄因子GATA4、Nkx2.5和MEF2而不表達(dá)其他特異性蛋白，在大鼠、豬、狗等的心肌組織中無特異性[13]。Lin-/C-Kit+心臟干細(xì)胞可以自我克隆、增殖并分化為心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞, 體內(nèi)和體外生物學(xué)行為無明顯差異，在心臟的生理與病理過程中均有表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在心肌梗死后冠狀動(dòng)脈內(nèi)或心肌內(nèi)注射Lin-/C-Kit+心臟干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其在梗死區(qū)域均有表達(dá)增多，且能抑制左心室重構(gòu)、改善心功能，為慢性缺血性心臟病的遠(yuǎn)期治療帶來新的希望[14-16]。而SCIPIO I期臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí), 移植Lin-/C-Kit+心臟干細(xì)胞到心肌梗死后的患者體內(nèi)可縮小梗死面積并改善心功能[17]。

心肌球樣細(xì)胞 (cardiosphere cells, CDCs)是從心房和心室中分離出來、在體外培養(yǎng)形成多種心臟干細(xì)胞成簇聚集的細(xì)胞團(tuán)(“心肌球”)并傳代擴(kuò)增得到的單層干細(xì)胞，稱為CDCs干細(xì)胞，當(dāng)表達(dá)C-Kit受體時(shí)即為C-Kit+CDCs。C-Kit+CDCs具有明顯的自我更新、克隆和多向分化的潛能，能分化為心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在心肌梗死后冠狀動(dòng)脈內(nèi)或心肌內(nèi)注射C-Kit+CDCs，可促進(jìn)心肌細(xì)胞再生、減少梗死灶、改善心功能[19-21]。而SCIPIO I期臨床實(shí)驗(yàn)也得到類似結(jié)果，證實(shí)移植C-Kit+CDCs可促進(jìn)心肌細(xì)胞再生、減小心肌梗死灶瘢痕面積并增加左室射血分?jǐn)?shù)[17]。

Nkx2.5+細(xì)胞是近幾年從小鼠胚胎的心臟組織中分離出的一類干細(xì)胞，目前的研究暫未得到其準(zhǔn)確的分布。當(dāng)Lin-/C-Kit+心臟干細(xì)胞和C-Kit+CDCs表達(dá)Nkx2.5+時(shí)，即Nkx2.5+干細(xì)胞[18, 22]。大多數(shù)Nkx2.5+干細(xì)胞可分化為心肌細(xì)胞和傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞，甚至平滑肌細(xì)胞，以干預(yù)傳導(dǎo)系統(tǒng)為其特點(diǎn)，但具體的細(xì)胞生物學(xué)功能還在進(jìn)一步研究中。

以上三種是迄今為止發(fā)現(xiàn)的表達(dá)干細(xì)胞表面標(biāo)志物C-Kit受體的幾類干細(xì)胞，均可分化為心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，前兩者有明確的改善心功能作用，尤其在心肌梗死的修復(fù)研究中顯示出明確的效果，但其具體的起源及分化方式目前尚存有爭議。

4C-Kit+心臟干細(xì)胞在心肌修復(fù)中的作用

自發(fā)現(xiàn)C-Kit+心臟干細(xì)胞為定植于心肌中數(shù)量最多的一類干細(xì)胞，并可分化為心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，具有明確的改善心功能作用以來，國內(nèi)外諸多動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究依此展開，有望在心肌修復(fù)治療方面體現(xiàn)其強(qiáng)大的優(yōu)勢并為臨床治療提供新的手段。

在動(dòng)物試驗(yàn)中，研究人員建立了小鼠急性和慢性心肌梗死后心力衰竭的動(dòng)物模型，并將C-Kit+心臟干細(xì)胞移植到梗死區(qū)，發(fā)現(xiàn)C-Kit+心臟干細(xì)胞可與配體結(jié)合，級聯(lián)激活多條信號通路、刺激旁分泌作用，促進(jìn)C-Kit+心臟干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)組可觀察到小鼠心肌細(xì)胞代償性肥大減輕、毛細(xì)血管密度增加、心肌梗死面積縮小、心功能得到明顯改善[23-24]。在豬、犬心肌梗死模型上，將C-Kit+心臟干細(xì)胞注射到心肌梗死區(qū)域或心肌梗死后冠狀動(dòng)脈內(nèi)，均證實(shí)實(shí)驗(yàn)組心室重構(gòu)明顯延緩，左心室功能明顯改善[24]。

一項(xiàng)針對移植C-Kit+心臟干細(xì)胞治療心肌梗死后心功能不全患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(SCIPIO)取得積極結(jié)果，證實(shí)C-Kit+心臟干細(xì)胞可促進(jìn)心肌再生。該試驗(yàn)選取射血分?jǐn)?shù)40%并擬行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的患者，術(shù)中從患者心臟右心耳部分分離出心臟組織，在體外獲得C-Kit+心臟干細(xì)胞并進(jìn)行擴(kuò)增。術(shù)后4個(gè)月，將擴(kuò)增的C-Kit+心臟干細(xì)胞注射入20例患者的冠狀動(dòng)脈內(nèi)，而13例對照組患者不處理。4個(gè)月后，試驗(yàn)組左心室射血功能從(27.5±1.2)% 增加到(35.1±2.4)%，1年后增加到(41.2±4.5)%，而對照組沒有明顯變化。同時(shí)，磁共振成像顯示，試驗(yàn)組心肌梗死面積明顯縮小[17, 25]。而在另一項(xiàng)隨機(jī)I期臨床研究(CADUCEUS試驗(yàn))中，雙中心隨機(jī)選取心肌梗死后左心室功能不全患者，由心內(nèi)膜活檢收集組織培養(yǎng)C-Kit+心臟干細(xì)胞， 17例為實(shí)驗(yàn)組，8例為對照組，6個(gè)月后磁共振成像檢查顯示實(shí)驗(yàn)組心肌梗死瘢痕減少，存活心肌、局部收縮力、室壁厚度顯著增加[26]。這些早期臨床證據(jù)在一定層面上證實(shí)了C-Kit+心臟干細(xì)胞的心肌再生潛能及其短期應(yīng)用的有效性和安全性。

5C-Kit+心臟干細(xì)胞在心肌修復(fù)中的局限性

目前的研究展現(xiàn)了C-Kit+心臟干細(xì)胞應(yīng)用于心肌修復(fù)的廣闊前景。但在C-Kit+心臟干細(xì)胞的移植實(shí)驗(yàn)中觀察到，隨著時(shí)間的推移，心肌內(nèi)的干細(xì)胞數(shù)量成大比例的下降，可能是心肌梗死后炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子激活、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏等促進(jìn)移植細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡所致[16]，而其生物學(xué)功能的維持考慮與激活的旁分泌作用相關(guān)。此外，有研究人員在體外孵育C-Kit心臟干細(xì)胞及心肌梗死后修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，未能得出C-Kit+心臟干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞的結(jié)論[27-29]，結(jié)合臨床SCIPIO試驗(yàn)本身的自限性，仍需客觀看待C-Kit+心臟干細(xì)胞在心肌修復(fù)中的局限性。

C-Kit+心臟干細(xì)胞在心肌修復(fù)中的作用的局限性主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：(1)自體心肌組織中分離提取出C-Kit+心臟干細(xì)胞后，雖沒有移植時(shí)免疫排斥的困擾，但較難成功培養(yǎng)和擴(kuò)增，而異源細(xì)胞則存在移植后的免疫排斥反應(yīng)；(2)目前常用的細(xì)胞移植方法有：直接的心內(nèi)外膜下注射、靜脈注射、冠狀動(dòng)脈注射或經(jīng)主動(dòng)脈直接輸入等，但任何一種方式都可觀察到C-Kit+心臟干細(xì)胞嚴(yán)重流失的現(xiàn)象，不能排除心臟功能的改善與C-Kit+心臟干細(xì)胞激發(fā)的旁分泌作用相關(guān)；(3)移植到心臟中的C-Kit+心臟干細(xì)胞增殖、分化與微環(huán)境密切相關(guān)，臨床研究分化成功與否還需結(jié)合個(gè)體差異后進(jìn)一步研究；(4)目前的研究歷時(shí)較短，暫未有前瞻性的研究證實(shí)其安全可靠，對于C-Kit+心臟干細(xì)胞用于心肌修復(fù)的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍需警惕[30]。

6結(jié)語與展望

隨著近年來對干細(xì)胞研究的深入，研究人員成功發(fā)現(xiàn)C-Kit原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物C-Kit受體，并定義了C-Kit+表型干細(xì)胞，這些都成為研究C-Kit+心臟干細(xì)胞治療心肌梗死，并促進(jìn)受損的心肌細(xì)胞修復(fù)、改善心臟重構(gòu)這一過程的理論基礎(chǔ)。本文通過討論C-Kit受體在心臟干細(xì)胞上的表達(dá)，以及C-Kit對于心臟干細(xì)胞遷移、增殖和分化的影響，并結(jié)合多項(xiàng)臨床研究，可初步證實(shí)心臟干細(xì)胞修復(fù)心肌梗死患者的心肌和降低病死率的作用[16]。但是，還有許多需要進(jìn)一步探索的問題，如心臟干細(xì)胞來源的選擇、移植心臟干細(xì)胞的最佳時(shí)機(jī)與方式、心臟干細(xì)胞遷徙組織區(qū)域的限定、心臟干細(xì)胞移植修復(fù)心肌的遠(yuǎn)期療效等。或可利用現(xiàn)在飛速發(fā)展的納米醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，如構(gòu)建納米支架為心臟干細(xì)胞的生長提供依附，促進(jìn)體外擴(kuò)增細(xì)胞成活率；利用生物電噴鍍和空氣動(dòng)力學(xué)技術(shù)減少心臟干細(xì)胞的注射位點(diǎn)的流失；結(jié)合緩釋技術(shù)局部放大心臟干細(xì)胞治療的潛在功效等。這些新方法、新技術(shù)的使用，使得大家對C-Kit+心臟干細(xì)胞廣泛應(yīng)用于臨床心肌修復(fù)的前景充滿信心。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1]Liang J, Wu YL, Chen BJ, et al. The C-Kit receptor-mediated signal transduction and tumor-related diseases[J]. Int J Biol Sci,2013,9(5):435-443.

[2]Wang K, Zhao X, Kuang C, et al. Overexpression of SDF-1alpha enhanced migration and engraftment of cardiac stem cells and reduced infarcted size via CXCR4/PI3K pathway[J]. PLoS One,2012,7(9):e43922.

[3]Stamatopoulos B, Meuleman N, de Bruyn C, et al. AMD3100 disrupts the cross-talk between chronic lymphocytic leukemia cells and a mesenchymal stromal or nurse-like cell-based microenvironment: pre-clinical evidence for its association with chronic lymphocytic leukemia treatments[J]. Haematologica,2012,97(4):608-615.

[4]Lim JA, Baek HJ, Jang MS, et al. Loss of beta2-spectrin prevents cardiomyocyte differentiation and heart development[J]. Cardiovasc Res,2014,101(1):39-47.

[5]Li CJ, Madhu V, Balian G, et al. Cross-Talk Between VEGF and BMP-6 Pathways Accelerates Osteogenic Differentiation of Human Adipose-Derived Stem Cells[J]. J Cell Physiol, 2015,230(11):2671-2682.

[6]Wu J, Kubota J, Hirayama J, et al. p38 Mitogen-activated protein kinase controls a switch between cardiomyocyte and neuronal commitment of murine embryonic stem cells by activating myocyte enhancer factor 2C-dependent bone morphogenetic protein 2 transcription[J]. Stem Cells Dev,2010,19(11):1723-1734.

[7]Consoli C, Gatta L, Iellamo F, et al. Severity of left ventricular dysfunction in heart failure patients affects the degree of serum-induced cardiomyocyte apoptosis. Importance of inflammatory response and metabolism[J]. Int J Cardiol,2013,167(6):2859-2866.

[8]Campagnolo P, Tsai TN, Hong X, et al. c-Kit+ progenitors generate vascular cells for tissue-engineered grafts through modulation of the Wnt/Klf4 pathway[J]. Biomaterials,2015,60:53-61.

[9]Ding R, Jiang X, Ha Y, et al. Activation of Notch1 signalling promotes multi-lineage differentiation of c-Kit(POS)/NKX2.5(POS) bone marrow stem cells: implication in stem cell translational medicine[J]. Stem Cell Res Ther,2015,6:91.

[10]She T, Wang X, Gan Y, et al. Hyperglycemia suppresses cardiac stem cell homing to peri-infarcted myocardium via regulation of ERK1/2 and p38 MAPK activities[J]. Int J Mol Med,2012,30(6):1313-1320.

[11]Yaniz-Galende E, Chen J, Chemaly E, et al. Stem cell factor gene transfer promotes cardiac repair after myocardial infarction via in situ recruitment and expansion of c-kit+ cells[J]. Circ Res,2012,111(11):1434-1445.

[12]Ellison GM, Vicinanza C, Smith AJ, et al. Adult c-kit(pos) cardiac stem cells are necessary and sufficient for functional cardiac regeneration and repair[J]. Cell,2013,154(4):827-842.

[13]Ye J, Yeghiazarians Y. Cardiac stem cell therapy: review of the native cardiac progenitor cells and future direction[J]. J Cardiovasc Pharmacol,2014,63(2):85-94.

[14]Yan F, Yao Y, Chen L, et al. Hypoxic preconditioning improves survival of cardiac progenitor cells: role of stromal cell derived factor-1alpha-CXCR4 axis[J]. PLoS One, 2012,7(7):e37948.

[15]Welt FG, Gallegos R, Connell J, et al. Effect of cardiac stem cells on left-ventricular remodeling in a canine model of chronic myocardial infarction[J]. Circ Heart Fail,2013,6(1):99-106.

[16]Hong KU, Bolli R. Cardiac stem cell therapy for cardiac repair[J]. Curr Treat Options Cardiovasc Med,2014,16(7):324.

[17]Bolli R, Chugh AR, D'Amario D, et al. Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy (SCIPIO): initial results of a randomised phase 1 trial[J]. Lancet,2011,378(9806):1847-1857.

[18]Barile L, Gherghiceanu M, Popescu LM, et al. Human cardiospheres as a source of multipotent stem and progenitor cells[J]. Stem Cells Int,2013,2013:916837.

[19]Johnston PV, Sasano T, Mills K, et al. Engraftment, differentiation, and functional benefits of autologous cardiosphere-derived cells in porcine ischemic cardiomyopathy[J]. Circulation, 2009,120(12):1075-1083, 1077 following 1083.

[20]Cheng K, Li TS, Malliaras K, et al. Magnetic targeting enhances engraftment and functional benefit of iron-labeled cardiosphere-derived cells in myocardial infarction[J]. Circ Res,2010,106(10):1570-1581.

[21]Li TS, Cheng K, Lee ST, et al. Cardiospheres recapitulate a niche-like microenvironment rich in stemness and cell-matrix interactions, rationalizing their enhanced functional potency for myocardial repair[J]. Stem Cells,2010,28(11):2088-2098.

[22]Chong JJ.Cell therapy for left ventricular dysfunction: an overview for cardiac clinicians[J]. Heart Lung Circ,2012,21(9):532-542.

[23]Fuentes T, Kearns-Jonker M. Endogenous cardiac stem cells for the treatment of heart failure[J]. Stem Cells Cloning,2013,6:1-12.

[24]Zakharova L, Nural-Guvener H, Feehery L, et al. Retrograde coronary vein infusion of cardiac explant-derived c-Kit+ cells improves function in ischemic heart failure[J]. J Heart Lung Transplant,2014,33(6):644-653.

[25]Chugh AR, Beache GM, Loughran JH, et al. Administration of cardiac stem cells in patients with ischemic cardiomyopathy: the SCIPIO trial: surgical aspects and interim analysis of myocardial function and viability by magnetic resonance[J]. Circulation, 2012, 126(11 Suppl 1):S54-64.

[26]Malliaras K, Makkar RR, Smith RR, et al. Intracoronary cardiosphere-derived cells after myocardial infarction: evidence of therapeutic regeneration in the final 1-year results of the CADUCEUS trial (CArdiosphere-Derived aUtologous stem CElls to reverse ventricUlar dySfunction)[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(2):110-122.

[27]Keith MC, Bolli R. “String theory” of c-kit(pos) cardiac cells: a new paradigm regarding the nature of these cells that may reconcile apparently discrepant results[J]. Circ Res,2015,116(7):1216-1230.

[28]Tang XL, Rokosh G, Sanganalmath SK, et al. Intracoronary administration of cardiac progenitor cells alleviates left ventricular dysfunction in rats with a 30-day-old infarction[J]. Circulation,2010,121(2):293-305.

[29]Li Q, Guo Y, Ou Q, et al. Intracoronary administration of cardiac stem cells in mice: a new, improved technique for cell therapy in murine models[J]. Basic Res Cardiol,2011,106(5):849-864.

[30]Hartman ME, Dai DF, Laflamme MA. Human pluripotent stem cells: prospects and challenges as a source of cardiomyocytes for in vitro modeling and cell-based cardiac repair[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2015,May 14. pii: S0169-409X(15)00097-6.

Action of C-Kit+Cardiac Stem Cells in Myocardial Repairment

GONG Jianping,LIU Jian

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

【Abstract】End-stage coronary heart disease is caused by the loss of function of myocardial cells in large quantities resulting in direct irreversible damage and manifested into heart failure. As C-Kit+cardiac stem cells(C-Kit+CSCs) have been reported to differentiate into myocardial cells,the basic and clinical research has focused on transplanting C-Kit+CSCs to the myocardial lesions to promote the repair of myocardial cell. Although many problems remain unsolved, this focus has developed a new direction in the research of cardiac treatment. In this paper, we reviewed the C-Kit receptor and its ligand, C-Kit+CSCs and their actions in myocardial repair as well as relevant limitations.

【Key words】C-Kit receptor;Cardiac stem cells;Myocardial repairment

收稿日期：2015-06-11修回日期：2015-09-24

【中圖分類號】R542.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.016

作者簡介：龔劍萍(1991—)，碩士,主要從事心肌再生方面研究。Email：490213514@qq.com通信作者：劉劍(1966—)，副主任醫(yī)師,主要從事動(dòng)脈粥樣硬化方面研究。Email：liujian819@126.com