不明原因腦卒中患者心房顫動的篩查

楊震　李晶　綜述　賈紹斌　審校

(1. 寧夏醫科大學總醫院心臟中心，寧夏 銀川750004； 2. 北京醫院老年醫學部， 北京100730)

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不明原因腦卒中患者心房顫動的篩查

楊震1李晶2綜述賈紹斌1審校

(1. 寧夏醫科大學總醫院心臟中心，寧夏 銀川750004； 2. 北京醫院老年醫學部， 北京100730)

【摘要】隱匿性心房顫動是不明原因腦卒中的常見原因之一，及早識別隱匿性心房顫動并給予抗凝治療意義重大。房性期前收縮、左心房擴大是隱匿性心房顫動最重要的預測指標。院內心電監測、常規系列12導聯心電圖、24小時動態心電圖監測、事件監測儀、實時長程院外動態監控，尤其是植入式循環記錄儀等多種方法可用于心房顫動的識別。B型利尿鈉肽和基因多態性檢測可幫助預測心房顫動風險。

【關鍵詞】不明原因腦卒中；心房顫動；心電監測；植入式循環記錄儀

心房顫動是缺血性卒中的強危險因素和常見原因，全部腦卒中的20%、心源性腦卒中的50%歸因于心房顫動。隨著老年人口的增長，心房顫動發病率在全球范圍內呈增長趨勢，且隨著年齡的增長，心房顫動在腦卒中病因中的比重逐漸增加。在年齡50～59歲，1.5%的腦卒中源于心房顫動，當年齡在80～89歲時，這個比例增加至23.5%。

由于可能是一過性(比如陣發性心房顫動所致)或可逆性(如藥物誘發的血管病變引起)原因所致，加之采用的診斷方法無法涵蓋所有的可能病因，使得25%～40%的缺血性卒中原因不明。隱匿性陣發性心房顫動就是這些不明原因缺血性卒中的常見原因之一[1]。電話傳輸心電圖記錄的回顧分析顯示，陣發性心房顫動/心房撲動發作中無癥狀者約1/4。在入院時經持續性心電圖監測未見心房顫動，或在腦卒中發生后25 d內24 h動態心電圖(Holter)未檢出心房顫動的急性缺血性卒中患者中心房顫動檢出率高達6.8%[2]。起搏器患者無癥狀心房顫動與腦卒中的評估及心房起搏減少心房顫動研究試驗[3]入選了2 580例年齡≥65歲、有高血壓病史但無心房顫動病史的患者，發現持續時間>6 min的亞臨床心房顫動(subclinical atrial fibrillation, SCAF)和缺血性卒中或體循環栓塞顯著相關(HR2.49，95%CI1.28～4.85,P=0.007)。另一項報道[4]顯示，在既往無心房顫動病史，且經包括24 h Holter原因仍不確定的不明原因腦卒中或一過性腦缺血(TIA)患者中，≥30 s陣發性心房顫動檢出率達16.1%，因此心房顫動患者的數量可能被低估。

與其他類型腦卒中相比，心房顫動相關腦卒中的短期和長期復發率、致死率、長期致殘率、院內病死率均高，醫療費用更為昂貴[5]，梗死面積大，病情重，預后差。因此有必要發展對隱匿性心房顫動更加敏感的識別手段和方法，以及早診斷并給予相應治療。與抗血小板治療相比，及時識別心房顫動后啟動抗凝治療可使腦卒中的發生進一步減少40%[6]。相反作為非心源性血栓栓塞所致缺血性卒中首選方案的抗血小板治療，用作心房顫動的二級預防時，其效果明顯較差，因此心房顫動的早期識別對于心源性腦卒中的預防甚為關鍵。

然而，陣發性心房顫動的檢出并非易事，由于其癥狀不特異，常呈間斷性，且癥狀和心房顫動發作之間關聯性不明顯，使得其檢出率較低，這依然是臨床上面臨的一個重要問題[7-8]。

1陣發性心房顫動的預測因素

體表心電圖和超聲心動圖是陣發性心房顫動主要的預測手段，可以幫助發現一些心房顫動發生傾向的線索。心電圖預測指標包括左心房肥厚、PR間期延長或變異性增加、頻發房性期前收縮。超聲心動圖可提供左心房內徑等參數，對選擇患者進行長時程監測很有幫助。陣發性心房顫動的其他預測因素還有年齡≥55歲、糖尿病、女性、腦卒中嚴重程度、神經系統成像顯示非腔隙性前循環梗死、皮質梗死。Dogain等[9]發現缺血性卒中后24 h內12導聯心電圖的P波離散度(P-wave dispersion, Pd) 是陣發性心房顫動的獨立預測因素。Yodogawa等[10]的研究表明，P波信號平均心電圖技術中的心房晚電位和房性期前收縮的數目與心房顫動的發生顯著相關。Kochh?user等[11]報道，室上性期前收縮和短陣室上性心動過速的數目是不明原因腦卒中患者未來發生心房顫動的高危因素。

在上述預測因素中，房性期前收縮和左心房擴大最為重要。因此所有的腦卒中患者在入院時應當對其心電圖進行仔細分析，識別房性期前收縮，以便對進一步長程監測作出選擇。在Framingham研究[12]中，左心房內徑每增加5 mm，心房顫動的風險增加39%。

有研究者已經嘗試將這些預測因素整合起來，形成了一種進行風險評估的評分體系，從而為陣發性心房顫動的預測提供了參考模式。值得注意的是，由于大部分心房顫動沒有癥狀，因此癥狀在陣發性心房顫動的識別中預測價值不大。

2缺血性卒中患者心房顫動的篩查方法

當前，有多種監測技術可用來診斷心房顫動，包括常規12導聯心電圖、24 h或48 h Holter監測、Holter監測儀、事件監測儀、持續性動態心電圖遠程監控、植入式循環記錄儀等。其中長程監控(時間>72 h)的檢出率顯著高于院內遠程監控和Holter監測等短程監控方式。

2.1不明原因腦卒中患者心房顫動的院內短程監測

盡管早期即予以嚴密監測，仍有相當一部分由隱匿性心房顫動引發心源性栓塞的患者未能診斷。有限的時間窗限制了腦卒中后院內心律監測對間歇性心房顫動的識別。因此在疑有心房顫動的不明原因腦卒中患者中，建議增加心律監測的強度。Holter可以監測24～72 h。患者以日記的方式記錄下與心律失常相關的癥狀，此方法適用于每日都有癥狀發作的情況。缺血性卒中或TIA后單份12導聯心電圖上新發心房顫動的檢出率為2%～4%，而持續性心律監測為2.4%～18.5%。

盡管受到心律失常檢出率低、陰性預測價值低、在未經篩選的患者中成本效益較低等因素的限制，24 h Holter仍然是最為常用的傳統監測方法[13-14]。在腦卒中或TIA的幸存者中，72 h心電圖監測是可行的方法，并能提升無癥狀性心房顫動的檢出率。

2.2不明原因腦卒中門診患者心房顫動事件的監測

事件監測儀記錄時程為7～30 d，適用于患者有癥狀并可以觸發記錄，癥狀發作頻率為每周至少1次或每月數次時。由于僅在有事件發生時進行記錄，無癥狀性心房顫動可能被遺漏。而且患者需理解和學會如何激活設備，這對于老年或殘疾患者可能有一定困難。

幾項研究評估了其在經諸如遠程監測和/或Holter監測等傳統方法仍然原因不明的腦卒中患者中的應用。Barthélémy等[15]用事件記錄儀在28例患者中檢出14.3%的心房顫動。Jabaudon等[16]和Wallmann等[17]采用7 d Holter分別對149和127例患者進行了監測，隱匿性心房顫動檢出率分別5.7%和14.2%

為進一步探討不明原因腦卒中或TIA患者中心房顫動的發病情況，一項開放式、多中心隨機對照研究30 d心臟事件監測帶記錄腦缺血事件后的心房顫動入選了572例無心房顫動病史、6個月內發生不明原因腦卒中或TIA的患者[4]。他們被隨機分為非侵入性動態心電監測組和24 h Holter監測組(對照組)。在30 d時，非侵入性動態心電監測組中，16.1%的患者檢測到≥30 s的心房顫動，而對照組中只有3.2%(P<0.001)。非侵入性動態心電監測組9.9%的患者檢測到了持續時間≥2.5 min的心房顫動，而對照組中僅為2.5%(P<0.001)。90 d時，非侵入性動態心電監測組中有更多的患者被予以口服抗凝藥物治療(18.6% vs 11.1%，P=0.01)。基于以上結果，EMBRACE研究提示，在新近發生不明原因腦卒中患者的心房顫動識別中，30 d事件觸發記錄較傳統的24 h Holter監測更為有效。

2.3不明原因腦卒中患者心房顫動的院外遠程監測

當患者癥狀不頻繁或一過性，且癥狀性發作和無癥狀性發作兩者都需要監測時，持續動態遠程監測是首選方式。它是由一個尋呼機大小的裝置連續發出心電圖信息到一個患者攜帶的便攜式監測儀或手機上，再通過無線方式將數據傳送到一個數據監測中心，在那里，技術人員對數據資料進行分析并告知醫生。當前應用的此類設備主要有CARDIONET、ECAT和LIFEWATCH。由于此項技術中所有的數據資料都被納入分析范疇，無需在心律事件發生時由患者激活設備。

實時連續心臟監測系統(如mobile cardiac outpatient telemetry, MCOT)的設計理念是要克服和解決傳統的Holter和事件記錄儀的局限性。當記錄到自發或者由患者觸發的事件后，記錄的信息發送到一個中央監測站進行分析，并被轉發給醫生。幾項研究凸顯了MCOT在不明原因腦卒中患者中識別隱匿性心房顫動的作用，其檢出率接近9%(0%～24%)[18-19]。在這些系列研究中，心律失常監測的時程被延長，提示延長監測時間(>7 d)可以提高心律失常的檢出率。然而，長程MCOT監測的依存性并不理想，在最大的研究系列中，大約80%的患者完成了14 d，62%的患者完成了21 d。

2.4心臟植入性電子設備在心房顫動識別中的作用

心臟植入性電子設備(cardiac implantable electronic devices, CIEDs)是無癥狀心律失常識別的金標準，這是由于他們對心律失常的監測是完全的、不間斷的。新近一項以10 016例無持續性心房顫動的CIEDs 患者作為對象的研究結果表明[20]，在中位數為24個月的隨訪期間，43%的患者檢出至少有1 d有≥5 min的心房顫動負荷，出現最大心房顫動負荷的時間中位數為6個月。 Ziegler等[21]進行了一項574例有已發心房顫動病史的CIEDs患者的回顧性研究，結果顯示，與持續性CIEDs監測相比，間歇性監測的敏感性，且明顯低估了總的房性心動過速或心房顫動負荷(P<0.001)。

CIEDs對心律失常的持續性監測有明顯優勢，但他們的使用僅限于有起搏器和除顫器臨床適應證的患者。近年來，原因不明腦卒中的長程監測的焦點逐漸向植入性皮下監測裝置轉移。

2.5植入式心臟監測儀對心房顫動的識別

植入式心臟監測儀(insertable cardiac monitors，ICM)或植入式循環記錄儀(insertable loop recorder, ILR)是一種植入到左前胸部皮下的裝置，沒有導線，不受磁共振成像的影響，記錄時程≤3年，能夠連續不間斷地進行心律失常監測。具有患者激活和自動記錄兩種記錄模式，并有自動檢測程序以區分緩慢性和快速性心律失常，且有一項獨有的心房顫動檢測程序，能監測癥狀性和無癥狀性心房顫動發作，以評估心房顫動發作的次數和持續時間。

當需要超過4周的持續長程監測，尤其是當癥狀發作不頻繁時，ILR的診斷陽性率最大。然而，不同與CIEDs的是，這些皮下監測裝置不能很好地感知心房內膜的活動。其房性心律失常由一個專門的心房顫動識別程序進行檢測和分類，這個程序分析在一個最小時間間隔內(通常2 min)檢測到的連續RR間期的非規律性，并以RR間期之間的差異為基礎對心律失常進行分類。其敏感性和特異性受到外來噪音(尤其是肌電位)、頻發的房性和室性期前收縮、竇性心律失常的限制，因此需要對記錄的心電圖進行人工圖形查核以明確之，基于上述原因，ILR對房性心律失常的敏感性較高，但特異性不足。

盡管如此，以ICM為基礎方法的心房顫動監測在原因不明腦卒中患者評估中的應用已經成為近來研究的熱點。作為對傳統方法，包括頭顱成像、超聲心動圖、12導聯心電圖、院內遠程監測和24 h Holter的補充，至今已有6項觀察研究評估了其特殊的心房顫動檢測程序。Christensen等[22]在18個月的研究間期，85例患者中用ICM識別出14例SCAF(持續時間≥2 min)。心房顫動檢出的平均時間是109 d，大多數發作時間較短(2～10 min)。Cotter等[7]在51例患者中識別出13例(25.5%)患者有SCAF(持續時間≥2 min)，檢出心房顫動的時間中位數為48 d。Etgen等[23]使用的陣發性心房顫動的定義更為嚴格(持續時間≥6 min)，并在22例患者中識別出6例SCAF(27.3%)，時間中位數為161 d。Ritter等[24]比較了ICM和7 d Holter在不明原因腦卒中患者中心房顫動的檢出率。入選60例急性原因不明腦卒中患者，腦卒中發生后進行ICM植入術，然后行7 d Holter監測。經過最短12個月的隨訪后，10例患者經ICM識別出了持續時間>2 min的間歇性心房顫動(17%，平均檢出時間為64 d)，而經7 d Holter監測，僅1例(1.7%)的患者檢出心房顫動，在比較不同方法間的診斷效果時必須考慮到幾個影響因素。特別是心房顫動的發生率受到遺傳差異以及原因不明腦卒中定義(如包括長程院內心律失常監測、食管超聲心動圖和高凝狀態的篩查)的嚴格程度的影響。同樣，研究設計方面的差異、不同監測時程(如敏感性隨著監測時程的延長而增加)、定義的不一致(如心房顫動持續時間的定義不嚴格時預期發生率較高)等都能夠影響心房顫動的檢出率。

為了克服這些局限，CRYSTAL-AF (Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrillation)研究[25]被設計為一項大規模、前瞻性、多中心、國際性、隨機對照試驗。總共441例近期發生不明原因腦卒中或TIA(38.1±27.6)d但無心房顫動病史的患者按1∶1比例被隨機分為標準心律失常監測組(對照組，n=220)和皮下心臟監測儀植入組(ICM，n=221)。一級終點是腦卒中后6個月內檢測到心房顫動(持續時間>30 s)的時間。ICM組中在6個月時心房顫動檢出率為8.9%(n=19)，而對照組為1.4%(n=3)。當監測時間由6個月延長至12個月時，ICM組中另有10例初發心房顫動被檢出(12.4%，n=29)，而對照組中為1例(2.0%，n=4)。從分組到檢出心房顫動的時間中位數分別為84 d(ICM組)和53 d(對照組)。ICM組中29例心房顫動患者中，有23例(79%)的第一次心房顫動發作沒有癥狀，而在對照組的4例中有2例(50%)，凸顯了基于癥狀的監測及間歇性短時程監測的局限性。

3B型利尿鈉肽和基因檢測在心房顫動預測中的作用

近年來，B型利尿鈉肽與心房顫動的相關性及其在心房顫動識別中的作用得到越來越多的重視，并有了階段性研究成果。Kara等[26]的研究結果表明，B型利尿鈉肽升高的水平是心房顫動發生的預測因素，且獨立于傳統的心房顫動危險因素之外。

甚至在無心力衰竭的患者中，心房顫動亦與顯著升高的B型利尿鈉肽水平相關[27]，B型利尿鈉肽測定有理由成為懷疑無癥狀心房顫動存在的預測方法，或者成為識別出未來發生偶發心房顫動的高危患者的一種篩選方法。在普通健康人群的研究中，有新發心房顫動患者的B型利尿鈉肽中位數是33.2 ng/L，而在無心房顫動患者中為16.9 ng/L。在無心力衰竭的持續性心房顫動患者中平均血漿B型利尿鈉肽水平為134 ng/L。

另外一項發表于2010年的報道用多因素分析[28]評估了生物標志物對偶發心房顫動的預測能力。3 120例Framingham研究對象隨訪9.7年，結果表明，包括B型利尿鈉肽、N-末端前心鈉肽、炎癥因子(C反應蛋白和纖維蛋白原)、氧化應激(同型半胱氨酸)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(腎素和醛固酮)、血栓、內皮功能(D-二聚體和Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子)和微血管損傷(尿微量白蛋白)等在內的10種生物活性因子與心房顫動的發作相關。其中，經對數變換的B型利尿鈉肽(HR1.62)和C反應蛋白(HR1.25)是偶發心房顫動的顯著獨立預測因子。

除B型利尿鈉肽外，心房顫動風險的生物學標志物研究在近年來引起了廣泛的興趣，至今，已有12個常見的單核苷酸多態性與心房顫動相關聯。Tada等[29]將12個心房顫動相關的基因突變位點組成了一個心房顫動基因風險評估積分系統(AF genetic risk score, AF-GRS)，并入選27 471例對象，用Cox模型對已知的心房顫動危險因素進行校正，以評價心房顫動基因評估系統與心房顫動發作和缺血性卒中的關系。心房顫動事件隨訪時間中位數為14.4年，缺血性卒中隨訪時間中位數為14.5年，AF-GRS得分最高的受試者較得分低者發作性心房顫動和缺血性卒中的風險較高，AF-GRS能識別出20%的高危患者，這些患者心房顫動風險增高2倍，缺血性卒中風險增加23%，另外一些研究也得出了相似的結論[30-31]。

4未來方向和展望

口服抗凝藥物在心房顫動相關的缺血性卒中的預防方面較抗血小板治療顯著有效，從而促使不明原因腦卒中時隱匿性心房顫動的篩查成為研究的熱點，并取得了重要的進展。技術的進步為長程心律失常監測裝置的出現和發展鋪平了道路，這些裝置可以識別出可能逃脫常規監測方式的偶發而短暫的心房顫動發作，從而增強不明原因腦卒中評估中病因的診斷率。新的皮下植入式心臟監測儀顯示很好的識別陣發性心房顫動的潛力，具有較高的患者依存性，監測持續時間也更長。iPhone顯示具有識別陣發性心房顫動的潛力，有望成為將心臟監測在大眾中普及的一種方法。

盡管缺血性卒中患者中心房顫動的評估取得了一定的進展，仍有許多不確定的領域需要未來的研究明確之：比如評估心律監測的首選時間和方法；明確適用長程心律監測的理想人群的特征；SCAF的最佳定義，以便予以干預；評估干預是否改善終點，在長期隨訪期間，開始口服抗栓藥物治療SCAF如何影響腦卒中或體循環栓塞的發生率等，這些問題都需要在未來的研究中進一步解答。

[ 參 考 文 獻 ]

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Identification of Atrial Fibrillation in Patients with Cryptogenic Stroke

YANG Zhen1, LI Jing2, JIA Shaobin1

(1.HeartCenter,TheGeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750004,Ningxia,China; 2.GeriatricDepartment,BeijingHospital,Beijing100730,China)

【Abstract】Occult fibrillation is one of the common causes for cryptogenic stroke, therefore it is highly significant to identify occult fibrillation early and initiate anticoagulant therapy. Atrial premature complex and left atrial dilatation are the strongest predictors for occult fibrillation. Many approaches, such as in-hospital monitoring, standard serial electrocardiogram, Holter monitoring, event monitors, short-term and long-term cardiac outpatient monitoring and especially, insertable a cardiac loop recorder, could be used in the identification of atrial fibrillation. B type natriuretic sodium peptide and genetic polymorphism are helpful predictors of the risk for atrial fibrillation.

【Key words】Cryptogenic stroke; Atrial fibrillation; Cardiac monitoring; Insertable loop recorder

收稿日期：2015-08-25

【中圖分類號】R541.7+5;R743

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.018

作者簡介：楊震(1975—)，副主任醫師，博士，主要從事心臟電生理基礎與臨床。Email: yangzhen080@163.com