Timothy綜合征的研究進展

房晨鸝　范新榮　綜述　蔡琳　審校

(成都市第三人民醫院心內科　成都市心血管病研究所，四川 成都610041)

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Timothy綜合征的研究進展

房晨鸝范新榮綜述蔡琳審校

(成都市第三人民醫院心內科成都市心血管病研究所，四川 成都610041)

【摘要】Timothy綜合征，即遺傳性長QT綜合征的8型，是由于編碼L型鈣通道的CACNA1C基因發生突變而產生的罕見的多器官功能障礙的遺傳性疾病,常導致嚴重的表型異常以及過早死亡。目前對Timothy綜合征的治療方法包括β受體阻滯劑、安置心臟起搏器、使用埋藏式心臟復律除顫器、左側頸胸交感神經切除術等，但這些方法的有效性尚缺乏證據。

【關鍵詞】遺傳性長QT綜合征；Timothy綜合征；L型鈣通道；治療策略

遺傳性長QT綜合征(LQTS)是首個被發現的離子通道病，它以QT間期顯著延長，伴發暈厥、室性心律失常甚至心源性猝死為特征[1]。據估算其發病率0.04%[2]。本病具有遺傳異質性，目前發現有15種基因與LQTS相關[3]。其中，編碼長時程電壓依賴性鈣通道(Cav1.2)α-1C亞單位的是CACNA1C基因，該基因共有50個外顯子，如該基因發生突變，則會使電壓依賴性鈣通道失活引起功能喪失，從而導致細胞內鈣超載，平臺期鈣離子持續內流，最終引起復極異常延遲[4-6]。2004年確診了一種LQTS的亞型，即第8型，也叫Timothy綜合征，就是CACNA1C基因突變所致。Timothy綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，導致多器官功能障礙或發育不全，分為典型(Ⅰ型)和非典型(Ⅱ型)兩種。主要臨床表現為LQTS和并指/趾畸形，多伴發先天性心臟病、自閉癥、發育遲緩等，預后極差。現將本病綜述如下。

1分型及臨床表現

1.1典型Timothy綜合征

絕大多數Timothy綜合征屬于此型。之前的文獻報道認為，患者均是位于CACNA1C基因的外顯子8A的突變,使得406位的甘氨酸被精氨酸取代(G406R)[4]。但2012年Jane等[7]報道的世界首例也是目前唯一1例由于CACNA1C基因的外顯子38A的突變使1473位發生甘氨酸取代丙氨酸(A1473G)所致的Timothy綜合征。無論發生突變的外顯子位點如何，典型的Timothy綜合征臨床特征一定包括：QT間期延長，QTc 480～700 ms，并且伴發累及單側或雙側的食指、中指、無名指、小指的皮膚并指畸形，和/或累及單側或雙側的第二、第三足趾并趾畸形[8-9]。除以上兩個必備特征以外，61%的患者還可出現先天性心臟缺損如動脈導管未閉、卵圓孔未閉、室間隔缺損、法洛四聯癥、肥厚型心肌病[10]等。85%的患者可有如鼻梁扁平、低位耳、薄上唇、滿月臉、出生時禿頭、細小錯亂齒等面部表現。約80%的患者存在神經精神疾病，其中包括語言、行動等發育遲緩以及廣泛的認知功能受損，在交流、社會化、日常生活技能等多方面的適應能力障礙。一些患兒在嬰兒時期無法呀呀學語，一些在言語清晰度及語言表達方面存在嚴重問題。對5例患兒進行自閉癥評估發現，其中的3例達到自閉癥診斷標準，1例出現自閉癥癥候群，另1例有嚴重語言發育遲緩，其他臨床表現包括繼發于免疫應答障礙所致的反復感染及間歇性低血糖。

1.2非典型Timothy綜合征

非典型Timothy綜合征極為罕見，2005年，Splawski等[5]率先報道2例無任何血緣關系的散發非典型Timothy綜合征患者。分別是CACNA1C外顯子8上出現406位的甘氨酸被精氨酸取代(G406R)和402位的甘氨酸被絲氨酸取代(G402S)所致。由于外顯子8掌管心臟轉錄后剪切，故又稱為“剪切異常型”。本型患者無并指/趾畸形，但其QT間期顯著延長，QTc 620～730 ms，導致出現多種類型的復雜心律失常和猝死。除了缺乏并指/趾以外，非典型Timothy綜合征患者的表現與典型者相似，并且有更多的面部畸形表現，如凸出的前額和舌頭。其中1例女性患兒在38周時因心動過緩而被迫剖宮產，出生時即有間歇性 2∶1房室傳導阻滯及QT間期顯著延長(QTc 730 ms)。存在多種表型異常，包括嚴重的智力發育障礙，并患有線狀體肌病。其上半身發育正常(與其他6歲兒童無異)而下半身發育遲緩(像2～3歲兒童)，當處于麻醉狀態時可見患兒出現顯著的T波電交替和尖端扭轉型室性心動過速，6歲時死于心室顫動。另1例男性患兒則發育正常，其4歲時首次出現心跳驟停，入院救治后診斷為LQTS，11歲時安置心臟除顫器，至今仍每周出現1次心律失常，通常在晚上驚醒后出現。其照料者注意到患者有抑郁及強迫癥表現。2014年，Fr?hler等[11]報道一個來自黎巴嫩的家庭，其兩個子女先前均診斷為LQTS，其QTc間期分別在468～547 ms和476～650 ms，并在幼年時即出現T波電交替、反復發作致命性心律失常，但除此之外，他們心臟的結構和功能正常，無顱骨及顏面發育異常，無反復感染跡象及其他可以診斷為Timothy綜合征的表現。因全基因測序不能確定LQTS類別，作者對這兩姐弟進行了全外顯子基因測序，發現是由于G402S突變所致，其父親是G402S這一特定位點嵌合突變的攜帶者，雖無癥狀，但將這一突變遺傳給了子女。

2診斷

多數患者在出生時即可觀察到并指/趾及其他面部畸形。新生兒如果出現QT間期延長、2∶1房室傳導阻滯、心動過緩需考慮Timothy綜合征的可能。部分患兒QT間期延長在矯正并指/趾手術時被發現。如孕婦產檢發現胎心在70～80次/min或2∶1房室傳導阻滯，或發生胎兒窘迫，均需懷疑是否存在本病可能，出生后需立即做心電圖。全基因測序以及外顯子測序能進一步確診。為確定疾病的嚴重程度，有必要對患者進行心電圖、超聲心動圖、生長發育水平、神經精神評估和畸形的評估。

3遺傳學特征

目前認為，Timothy綜合征是常染色體顯性遺傳疾病，由于尚未發現存活至生育年齡的Timothy綜合征患者，使突變基因無法傳代，故先前認為所有先證者(患者)均為新發的基因突變，絕大多數先證者的雙親基因型及表型均正常。不過，Fr?hler等[11]報道的同一家庭中姐弟二人均患非典型Timothy綜合征，通過篩查發現父親是G402S位點嵌合突變的表型正常的攜帶者。Splawski等[4]也發現來自同一家庭的2例典型Timothy綜合征患者，其母親口腔黏膜細胞G406R陽性突變，但血液白細胞則無此突變，是一名嵌合個體，臨床表型正常。因此除了先證者(患者)的同胞可能存在發病風險外，其他親屬不會發病。

4治療

4.1心律失常

β受體阻滯劑：多數Timothy綜合征的患者使用β受體阻滯劑來維持QT間期穩定性并以此預防室性快速性心律失常，然而無關于其有效性的評價。因患者易出現低血糖，在使用β受體阻滯劑時需監測血糖，因這類藥物可能掩蓋患者的低血糖癥狀。

心臟起搏器：為了控制2∶1房室傳導阻滯及因此導致的緩慢性心律失常，應在出生后最初幾日植入起搏器。

埋藏式心律轉復除顫器(ICD)：由于多數患者發生過室性心律失常，如室性心動過速和心室顫動，目前認為ICD是預防這些患者突發心源性猝死最重要的手段。對每位確診的Timothy綜合征并且體質量達標的患者，均需盡早考慮植入ICD。

左側頸胸交感神經切除術(LCSD)：在其他類型的LQTS患者中，LCSD被用于治療無法耐受β受體阻滯劑或使用后仍反復發作暈厥的患者，以及因各種原因無法植入ICD或行ICD后反復發作電風暴患者。目前有零星關于Timothy綜合征患者采取LCSD仍存活的報道[9]。

鈣通道阻滯劑：由于CACNA1C基因突變使電壓依賴性鈣通道失活, 最終引起復極異常延遲，因此有人認為鈣通道阻滯劑可能對治療Timothy綜合征有效。但目前此類藥物的有效性尚待證實。

4.2先天性心臟病

行外科手術以矯正心臟結構異常，如患者合并心力衰竭，其治療方案參見標準心力衰竭處理流程。由于麻醉藥物可觸發患者心律失常的發生，因此術中需嚴密給予心電監護，并且全身麻醉應被認為存在潛在風險。為預防心臟外并發癥，在術前需考慮預防性給予抗生素。

4.3并指/趾畸形

行外科手術以矯正并指/趾畸形。

4.4感染

患者常有繼發于免疫應答障礙所致的反復感染，故涵蓋抗生素及激素在內的標準治療是必須的。

5預后

患者預后極差，一項對納入17例典型Timothy綜合征患者的研究[4]顯示，10例患兒平均死亡年齡為2.5歲。存活者中3例出現自閉癥，1例有自閉癥癥候群，還有1例存在嚴重的語言發育障礙。心律失常是導致患者死亡的主要原因，其中有2例患者分別由于敗血癥和嚴重低血糖誘發的心律失常而死亡。在目前報道的4例非典型Timothy綜合征的病例中，一例6歲的女童死于心室顫動[5]，而其他幸存者生活質量堪憂。

[ 參 考 文 獻 ]

[1]Moss AJ,Schwartz PJ,Crampton RS,et al.The long QT syndrome. Prospective longitudinal study of 328 families[J]. Circulation,1991,84:1136-1134.

[2]Schwartz PJ,Stramba-Badiale M,Crotti L,et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome[J]. Circulation,2009,120:1761-1767.

[3]Schwartz PJ,Ackerman MJ,George AL,et al. Impact of genetics on the clinical management of channelopathies[J]. J Am Coll Cardiol,2013,62:169-180.

[4]Splawski I,Timothy KW,Sharpe LM,et al. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism[J]. Cell,2004,119(1):19-31.

[5]Splawski I,Timothy KW,Decher N,et al. Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(23):8089-8096.

[6]Catterall WA. Structure and function of voltage-gated sodium and calcium channels[J]. Curr Opin Neurobiol,1991,1:5-13.

[7]Jane G,Elena B,Charles A,et al. Long QT,syndactyly, joint contracutres, stroke and novel CACNA1C mutation: expanding the spectrum of Timothy syndrome[J]. Am J Med Genet A,2012,158A(1):182-187.

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[10]Njoe SM, Wilde AA, van Erven L, et al.Syndactyly and long QT syndrome(CaV1.2 missense mutation G640R) is associated with hypertrophic cardiomyopathy[J]. Heart Rhythm,2005,2:1365-1368.

[11]Fr?hler S, Kieslich M, Langnick C, et al. Exome sequencing helped the fine diagnosis two siblings affected with atypical Timothy syndrome(TS2)[J]. BMC Med Genet,2014,15: 48.

Review of Current Research of Timothy Syndrome

FANG Chenli, FAN Xinrong, CAI Lin

(DepartmentofCardiology,TheThirdPeople’sHospitalofChengdu,ChengduCardiovascularResearchInstitute,Chengdu610041,Sichuan,China)

【Abstract】The long QT syndrome type 8,known as Timothy syndrome,is a rare multiorgan dysfunction caused by a CACNA1C mutation that always accompanied by severe phenotypes and early fatality. To date,several therapies including beta-adrenergic receptor blockers,pacemakers,implantable cardioverter defibrillator and left cervicothoracic sympathectomy are used for these patients,but no data concerning their effectiveness are available.

【Key words】Hereditary long-QT syndrome; Timothy syndrome; L-type calcium channels; Strategy of treatment

收稿日期：2015-03-09

【中圖分類號】R596.1

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.021

作者簡介：房晨鸝(1984—)，住院醫師，碩士，主要從事心血管疾病，尤其是老年心血管疾病、自身免疫性心血管疾病的研究。 Email:fclmonica@sina.com