正五聚蛋白-3：新型心血管病炎性標(biāo)志物

白春蘭　綜述　張軍,2　審校

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北 滄州061000)

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正五聚蛋白-3：新型心血管病炎性標(biāo)志物

白春蘭1綜述張軍1,2審校

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北 滄州061000)

【摘要】動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中炎癥反應(yīng)起著關(guān)鍵作用，血漿正五聚蛋白-3作為新型的心血管炎性標(biāo)志物在粥樣硬化病變中大量產(chǎn)生，并且與心血管疾病密切相關(guān)，現(xiàn)就正五聚蛋白-3和心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】心血管疾病；正五聚蛋白-3；炎癥

心血管疾病及其并發(fā)癥是人類死亡的主要原因，炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化從內(nèi)皮損傷到急性臨床事件的發(fā)展進(jìn)程，大量科學(xué)研究工作表明，在動(dòng)脈粥樣斑塊從初始到急性臨床事件的發(fā)生，每一步進(jìn)程中炎癥反應(yīng)均起到關(guān)鍵的作用。動(dòng)脈血管壁的慢性輕度炎癥反應(yīng)可加速無(wú)癥狀動(dòng)脈粥樣硬化改變，粥樣斑塊急性破裂時(shí)將發(fā)生一個(gè)更激進(jìn)更劇烈的急性炎性活動(dòng)[1]，因此找到能夠測(cè)定的心血管疾病炎性標(biāo)志物對(duì)疾病診療有重要意義。急性期炎性反應(yīng)蛋白包括傳統(tǒng)C反應(yīng)蛋白(CRP)和同樣屬于正五聚蛋白超家族的新型正五聚蛋白-3(pentraxin-3，PTX3)，它們都被作為潛在血管粥樣硬化炎性標(biāo)志物。然而CRP并非血管炎癥的特異性反應(yīng)蛋白，它受與心血管系統(tǒng)無(wú)關(guān)的其他因素影響，而PTX3是由粥樣病變內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管炎性細(xì)胞表達(dá)，它可更特異地反映血管炎性情況[2]。現(xiàn)就PTX3這一新型炎性標(biāo)志物與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和心血管疾病的研究進(jìn)展展開(kāi)論述。

1炎癥和心血管疾病

炎癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成以及隨后的斑塊破裂和血栓形成，血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板和細(xì)胞因子均參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，目前我們了解到動(dòng)脈粥樣硬化是由于血管內(nèi)皮受損而產(chǎn)生的炎性疾病，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段中均起著核心作用。在動(dòng)脈粥樣硬化的病理學(xué)進(jìn)展過(guò)程中，血栓形成和炎癥緊密聯(lián)系在一起，血栓的形成刺激血管炎癥反應(yīng)，而放大的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成而構(gòu)成一個(gè)循環(huán)，這可能使導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化的信號(hào)持續(xù)存在，兩者相互促進(jìn)并加速動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展和破裂，最終導(dǎo)致閉塞性血栓形成、急性心肌梗死等不良事件的發(fā)生[3]。

2PTX3介紹

2.1PTX3超家族

PTX3屬于正五聚蛋白超家族，這個(gè)家族是在進(jìn)化上保守的多功能蛋白超家族，它的特點(diǎn)是在其羧基端含有保守的氨基酸結(jié)構(gòu)域，根據(jù)其初級(jí)結(jié)構(gòu)的不同，正五聚蛋白又分為短正五聚蛋白和長(zhǎng)正五聚蛋白。經(jīng)典的短正五聚蛋白包括CRP和血清淀粉樣蛋白P(SAP)，兩者均是人類和小鼠的急性期反應(yīng)蛋白，在促炎性因子[主要是白介素(IL)-6]的誘導(dǎo)下由肝臟分泌，CRP是人類炎癥急性期主要反應(yīng)物，在健康人的血漿中其含量甚微，但在炎癥期間CRP含量將上升至1 000倍左右，CRP和SAP均在機(jī)體抵抗微生物和清除壞死細(xì)胞中起著重要作用[4]。PTX3是于19世紀(jì)在內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)長(zhǎng)正五聚蛋白[5]。作為一種新型蛋白，PTX3的產(chǎn)生主要由腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-1β介導(dǎo)分泌(而非IL-6)，盡管PTX3的生物作用與短正五聚蛋白有相似之處，但它們?cè)谠S多方面都有不同，例如基因結(jié)構(gòu)、染色體定位、細(xì)胞來(lái)源、刺激因素及識(shí)別配體等[6]。和CRP相比，PTX3可更直接地反映冠狀動(dòng)脈局部炎癥狀態(tài)[7-8]。PTX3作為新型血管炎癥標(biāo)志物也許可用于診斷急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛[9-10]，或作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征的預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。

2.2PTX3的基因、結(jié)構(gòu)

在19世紀(jì)90年代初，Breviario等[5]在IL-1β誘導(dǎo)下人類的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了PTX3，人類PTX3基因位于第3對(duì)染色體q25上，由1 861個(gè)堿基對(duì)組成并且有一個(gè)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，其中前2個(gè)外顯子分別編碼信號(hào)肽和N端(18～179個(gè)氨基酸)，第3個(gè)外顯子編碼C端(含179～381個(gè)氨基酸)，正五聚蛋白的結(jié)構(gòu)域高度保守，C端正是正五聚蛋白家族的特征標(biāo)志，PTX3是通過(guò)分子內(nèi)二硫鍵形成一個(gè)八聚體蛋白，成熟的PTX3包含2個(gè)區(qū)域：N端(18～178個(gè)氨基酸)和C端(179～381個(gè)氨基酸)，C端是正五聚蛋白家族高度保守的氨基酸序列，其中也包含8個(gè)被稱為正五聚蛋白特征性標(biāo)志的氨基酸序列(HxCxS/TWxS,x為任意氨基酸)，與C基端相反，PTX3的N端和正五聚蛋白家族中其他蛋白完全不同[12]。

2.3PTX3的來(lái)源

不同于CRP在肝臟內(nèi)合成，PTX3是由局部的不同細(xì)胞受刺激后快速誘導(dǎo)合成，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞等[4](這些細(xì)胞都存在于血管壁并且在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表達(dá)增加)，因此PTX3可作為一種潛在新型炎性標(biāo)志物，尤其在涉及心血管系統(tǒng)方面。根據(jù)細(xì)胞類型或刺激的不同，PTX3可由不同的信號(hào)途徑產(chǎn)生，如在小鼠急性心肌缺血和再灌注小鼠模型中由NF-κB通路調(diào)節(jié)PTX3生成，而在內(nèi)皮細(xì)胞，PTX3由TNF-α和IL-1β快速誘導(dǎo)，在這過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞從非炎性表型轉(zhuǎn)變到促凝和促炎的表型，這過(guò)程和急性心肌梗死、敗血癥、感染有關(guān)。在另一方面，內(nèi)皮細(xì)胞與低度無(wú)菌性炎癥有關(guān)，這也就成為動(dòng)脈粥樣硬化和小血管炎的基礎(chǔ)。相反的調(diào)節(jié)途徑是通過(guò)高密度脂蛋白3(HDL3)控制PTX3的產(chǎn)生來(lái)調(diào)節(jié)過(guò)度的炎癥反應(yīng)。因此，在人類內(nèi)皮細(xì)胞，PTX3的合成主要通過(guò)各自的激活物產(chǎn)生雙重結(jié)果：(1)通過(guò)TNF-α和IL-1β誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)；(2)通過(guò)HDL3來(lái)誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)。而后者進(jìn)一步增加一氧化氮(NO)依賴的擴(kuò)血管、抗細(xì)胞凋亡作用及增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的表達(dá)來(lái)抗動(dòng)脈粥樣硬化[13]。

Jenny等應(yīng)用免疫組化的方法分析人類急性心肌梗死發(fā)生后不同時(shí)間點(diǎn)心臟組織表達(dá)PTX3的水平，發(fā)現(xiàn)PTX3表達(dá)于缺血病變內(nèi)及其周圍，相反，在正常心肌范圍內(nèi)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PTX3[14]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在缺血病變發(fā)生早期，PTX3主要位于粒細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)進(jìn)展成急性心肌梗死時(shí)，PTX3位于組織間隙、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，而粒細(xì)胞較少表達(dá)PTX3，可能是由于粒細(xì)胞脫粒造成的，因此在急性心肌梗死早期，PTX3主要來(lái)源于中性粒細(xì)胞，而在心肌梗死時(shí)，PTX3由巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，并少量存在于心肌細(xì)胞和組織間隙。

3PTX3和心血管疾病

近十年，有關(guān)PTX3在心血管疾病方面的研究取得很大進(jìn)展，2000年，Peri等[9]在一項(xiàng)有關(guān)37例急性心肌梗死患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血漿PTX3的峰值出現(xiàn)在胸痛后6 h，并在3 d后回到正常水平，峰值明顯早于CRP。Yamasaki等[15]在1 749例健康志愿者中檢測(cè)正常PTX3血漿濃度約 2 ng/mL[15]；近期一項(xiàng)大規(guī)模多種族動(dòng)脈粥樣硬化研究顯示，PTX3和心血管疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)(年齡、肥胖、收縮壓、胰島素、CRP)，并且高水平的PTX3和急性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，而與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[16]。并且PTX3水平的升高有可能和心血管疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。研究表明在已行冠狀動(dòng)脈造影的患者中，PTX3水平和冠狀動(dòng)脈病變程度明顯相關(guān)[17]，隨著對(duì)PTX3研究的進(jìn)一步深入，Matsubara等[18]研究心力衰竭的一系列標(biāo)志物時(shí)發(fā)現(xiàn)，只有PTX3是射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]，也有研究顯示在X綜合征患者中PTX3表達(dá)水平增高[19]。

3.1PTX3和動(dòng)脈粥樣斑塊

粥樣斑塊破裂是由大量巨噬細(xì)胞滲入較大的斑塊壞死中心引起斑塊纖維帽破裂致急性血栓形成甚至猝死，先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)均參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，膽固醇在血管內(nèi)膜聚積是動(dòng)脈粥樣硬化的主要病理學(xué)特征，與此相關(guān)的炎性免疫應(yīng)答反應(yīng)所產(chǎn)生的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的聚集和內(nèi)皮細(xì)胞的活化將使PTX3的分泌增加，PTX3表達(dá)于晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，并且和心血管疾病危險(xiǎn)因素有關(guān)[20]，在晚期動(dòng)脈粥樣斑塊病變中巨噬細(xì)胞表達(dá)PTX3，并且在急性心肌梗死時(shí)可促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊[21]。通過(guò)血管內(nèi)超聲評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊易損性和血漿PTX3水平的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，PTX3可能成為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊組織特點(diǎn)的有效指標(biāo)，在未接受他汀類藥物治療的冠心病患者中，PTX3水平和粥樣斑塊內(nèi)脂質(zhì)體積比正相關(guān)，和斑塊內(nèi)纖維帽體積比負(fù)相關(guān)，然而超敏CRP并未發(fā)現(xiàn)有這種相關(guān)性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療可能減少PTX3的水平[22]。同樣Kimura等[23]發(fā)現(xiàn)在接受急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)的急性心肌梗死患者中，術(shù)前PTX3的水平與體積和面積較大的粥樣斑塊相關(guān)，尤其和斑塊壞死中心的體積、薄纖維帽粥樣硬化斑塊和破裂斑塊的比率明顯相關(guān)，并且通過(guò)評(píng)價(jià)心肌呈色分級(jí)發(fā)現(xiàn)術(shù)前PTX3水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)PCI后心肌再灌注損傷。

3.2PTX3與急性心肌梗死及缺血-再灌注損傷

Savchenko等[24]從急性心肌梗死患者和來(lái)自尸體解剖的動(dòng)脈組織中分離出的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中檢驗(yàn)出PTX3，在粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞(主要是泡沫細(xì)胞)內(nèi)PTX3的水平增加，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)滲入動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的中性粒細(xì)胞內(nèi)的PTX3表達(dá)為陽(yáng)性，同樣表明PTX3來(lái)自于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并且在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中起著重要作用。

另一方面也有研究指出PTX3具有潛在的心血管保護(hù)作用，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中的調(diào)節(jié)劑，Salio等[25]研究顯示PTX3在急性心肌梗死時(shí)具有心肌保護(hù)作用，比較冠狀動(dòng)脈結(jié)扎/再灌注的PTX3基因敲除小鼠模型與野生小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，缺乏PTX3基因的小鼠體內(nèi)許多促炎轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)上調(diào)，并且心肌壞死損傷更嚴(yán)重，缺乏PTX3基因小鼠在心肌再灌注損傷可能與以下方面相關(guān)：(1)增加活化的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)受損心肌組織；(2)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹導(dǎo)致無(wú)復(fù)流區(qū)域的擴(kuò)大從而使毛細(xì)血管的數(shù)量減少；(3)微循環(huán)的阻塞或過(guò)度補(bǔ)體的激活導(dǎo)致壞死心肌細(xì)胞增多。而當(dāng)給PTX3基因敲除的小鼠模型注入外源PTX3后心肌損傷程度下降，然而，PTX3在急性心肌梗死患者不同的病理生理過(guò)程中有著不同作用[26]，PTX3可結(jié)合到組件C1q從而防止過(guò)度的補(bǔ)體激活[27]。PTX3和P選擇素結(jié)合可減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)受損的心肌組織[28]。PTX3和血小板的結(jié)合可抑制血小板聚集并可減少血小板的潛在炎癥作用[29]。

PTX3對(duì)急診PCI后肌鈣蛋白有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，急性心肌梗死后24 h的PTX3水平是評(píng)估30 d和1年病死率的強(qiáng)烈和敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)，并且可用來(lái)識(shí)別高危患者，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)PTX3作為一個(gè)生物標(biāo)志物和目前TIMI、GRACE評(píng)分、B型鈉尿肽(BNP)等預(yù)測(cè)指標(biāo)類似，具有良好的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值[30]，相似的研究也顯示PTX3水平可預(yù)測(cè)急性心肌梗死后近期和遠(yuǎn)期病死率[8，31-32]。

3.3PTX3與心力衰竭

炎癥的存在是促進(jìn)心臟重構(gòu)的一個(gè)重要因素，促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1和IL-18等通過(guò)炎癥反應(yīng)損傷周圍組織并且直接影響心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，使心肌肥厚、收縮功能障礙、心肌細(xì)胞凋亡和心臟重構(gòu)，從而促進(jìn)慢性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展，盡管通過(guò)有效的藥物和機(jī)械治療，慢性心力衰竭仍是全世界死亡的主要原因。臨床上常通過(guò)檢測(cè)心力衰竭生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估和治療心力衰竭，BNP和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)常作為心力衰竭的診斷和判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，但隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了許多可反映心力衰竭病理生理進(jìn)展過(guò)程中的生物標(biāo)志物，例如PTX3、心房利鈉肽、超敏肌鈣蛋白等，新型的標(biāo)志物在決定預(yù)后方面可能超越傳統(tǒng)利鈉肽[33]。兩項(xiàng)大型獨(dú)立臨床試驗(yàn)(CORONA和GISSI-HF)發(fā)現(xiàn)，PTX3的增高與全因心血管死亡率或住院期間心力衰竭惡化有關(guān)，而在調(diào)整了CRP或NT-proBNP后，PTX3三個(gè)月內(nèi)的變化均與死亡事件有相關(guān)性。Matsubara等[34]進(jìn)一步研究表明，即使在射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者中，PTX3仍是心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而這些患者血液中BNP濃度在正常范圍內(nèi)。

前面提到Salio研究顯示PTX3具有心臟保護(hù)作用，然而Suzuki研究表明PTX3在壓力超負(fù)荷狀態(tài)下能促使左室功能惡化和舒張功能的改變，他們通過(guò)縮窄主動(dòng)脈手術(shù)增加心臟后負(fù)荷建立心肌肥厚小鼠模型，發(fā)現(xiàn)PTX3轉(zhuǎn)基因小鼠(PTX3-TG)比野生小鼠心肌纖維化范圍增大并且心功能損害更嚴(yán)重，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PTX3基因敲除小鼠模型(PTX3-KO)的心功能障礙程度減弱，并且提出PTX3可能成為在壓力負(fù)荷過(guò)重下預(yù)防心臟重構(gòu)的治療靶點(diǎn)[35]。因此有關(guān)PTX3的生物特性需要更多的研究。

4結(jié)論

綜上所述，PTX3是心血管疾病的潛在有效炎性標(biāo)志物，盡管它和CRP同屬于正五蛋白超家族，但PTX3的表達(dá)在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，它可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈斑塊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，協(xié)助診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征和心力衰竭，并且和心血管疾病長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，但目前仍需更多的研究來(lái)探索PTX3的生物功能和作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用PTX3作為心血管炎性標(biāo)志物提供依據(jù)。

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Pentraxin-3: A Novel Inflammation Biomarker for Cardiovascular Disease

BAI Chunlan1,ZHANG Jun1,2

(1.HebeiMedicalUniversityGraduateSchool,Shijiazhuang050000,Hebei,China; 2.DepartmentofCardiology,CangzhouCentralHospital,HebeiMedicalUniversity,Cangzhou061000,Hebei,China)

【Abstract】Inflammation has been recognized as the central mechanism underlying atherogenesis.Plasma pentraxin-3, as a novel inflammation biomarker for cardiovascular disease, is expressed predominantly in atherosclerosis lesions and closely associated with cardiovascular disease. The paper reviews the relationship between pentraxin-3 and cardiovascular disease.

【Key words】Cardiovascular disease；Pentraxin-3；Inflammation

收稿日期：2015-06-30修回日期：2015-10-21

【中圖分類號(hào)】R54

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.023

作者簡(jiǎn)介：白春蘭(1989—)，在讀碩士，主要從事冠心病、心力衰竭研究。Email: baixiaobai3632@163.com