妊娠亞臨床甲減對妊娠影響及干預治療研究進展

邢萬佳，姜兆順

妊娠亞臨床甲減對妊娠影響及干預治療研究進展

邢萬佳，姜兆順

亞臨床；甲狀腺機能減低；妊娠；影響；治療；進展

妊娠期下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統處于特殊應激狀態，極易出現甲狀腺功能異常，后者與妊娠結局及胎兒發育等存在密切關系，其中關于未經治療的顯性甲減不僅增加妊娠風險，而且對后代認知功能的不良影響已成為共識[1]。近年，學者們越來越關注亞臨床甲減（subclinicalhypothyroidism，SCH）與妊娠結局及胎兒健康之間的關系。SCH是以血清促甲狀腺素（TSH）高于妊娠特異性參考值上限，且血清甲狀腺激素水平正常為特征，其中包括孤立性低甲狀腺素血癥（isolatedhypothyroxinemia，IH），即表現為血清游離甲狀腺素（FT4）水平降低、TSH水平正常。目前關于SCH對孕婦、后代的影響及左旋甲狀腺素（L-T4）干預效果的認識多源于相關性研究或一般薈萃分析，缺乏證據級別高且設計嚴謹的完全隨機對照研究。現將近年有關SCH與妊娠結局及干預的研究進展綜述如下。

1　SCH對孕婦及妊娠結局的影響

妊娠期母體甲狀腺功能及免疫狀態的改變，對妊娠期各種并發癥及妊娠結局皆有影響。梁修珍等[2]對1375例早期妊娠孕婦篩查發現，SCH檢出率為26.9%，遠高于臨床甲減7.6%的檢出率；其中IH檢出率為1.1%。因此，認為SCH是妊娠期間常見的合并癥。在希臘的納入1170例孕婦的前瞻性研究中，妊娠早期甲狀腺自身抗體陽性及高水平的血清TSH可導致孕婦妊娠糖尿病（GDM）風險增加4倍，分娩低體重兒（LBW）風險增加3倍[3]。Tudela等[4]研究也提示，孕婦血清TSH自0.001 mU/L增高至10 mU/L時，預測GDM發病率自1.9%升高至4.9%。因此，孕婦TSH水平越高，其發生GDM風險越大。而妊娠SCH、尤其伴甲狀腺自身抗體陽性者，更需嚴密監測血糖變化，及早發現并治療GDM。

關于孕婦輕微甲狀腺功能異常是否與早產、高血壓、子癇及胎位不正等有關，目前尚無定論。中國的單中心隊列研究提示，與甲功正常孕婦相比，SCH孕婦妊娠期間不僅高血壓風險增加（1.819%vs 3.504%，P=0.02；OR= 2.243，95%CI為1.251～4.024），而且胎膜早破發生率亦增加 （4.973%vs 8.625%，P=0.002；OR=6.014，95%CI為3.975～9.009）[5]。新西蘭學者[6]對 5071例孕婦隨訪觀察發現，高TSH水平及SCH與早產相關，且孕婦IH可致早產風險增加2.5倍。印度一項包含400例單胎妊娠孕婦的研究發現，SCH組先兆子癇發生率顯著高于甲功正常組（22.3% vs 7.8%，P<0.05）[7]。因此，SCH可能增加妊娠不良結局的風險。

母體甲狀腺功能狀態可影響新生兒體重，其中LBW尤其受到關注。日本學者[8]在163例健康孕婦中監測妊娠12、25及36 w時血清TSH水平，以新生兒兒出生時體重低于2500 g作為LBW標準，采用妊娠36 w與12 w的血清TSH差值（ΔTSH12～36 w）作為評估妊娠期間TSH水平變化的指標。結果163例新生兒中，6.1%為LBW；與體重正常組相比，LBW組孕婦在各妊娠階段的甲狀腺激素水平相近，但LBW組ΔTSH12～36w明顯高于體重正常組（1.67 vs 0.54 mIU/L，P=0.008）；多元線性回歸分析顯示，ΔTSH12～36w與出生體重呈負相關（β=-0.179，P=0.008），故認為，妊娠晚期與初期相比，孕婦血清TSH水平增高是新生兒LBW的獨立影響因素。8012例中國孕婦中的前瞻性研究同樣發現[5]，與甲功正常孕婦相比，SCH孕婦分娩的新生兒LBW發生率更高 （1.885%vs 4.582%，P<0.01；OR=2.919，95% CI為1.650～5.136）。

基于現有研究結果，盡管尚缺乏權威機構的共識，多數臨床機構仍建議在妊娠初期進行孕婦甲狀腺功能檢測，以期早期發現臨床甲減及SCH[9]，盡可能改善妊娠結局。

2　孕婦SCH對后代的影響

母體甲狀腺激素對于胎兒神經系統正常發育具有重要作用。動物實驗顯示，SCH孕鼠的子代可出現海馬軸突生長延緩[10]，并限制大腦浦肯野細胞軸突生長[11]。迄今為止，在人類中觀察母代甲狀腺功能異常對后代腦結構及功能異常的研究較少，有研究提示，甲狀腺機能減低母親所分娩的兒童表現為較小的海馬體積[12]。伊朗研究[13]對600名健康單胎孕婦隨訪，顯示孕婦SCH與胎兒宮內發育遲緩及較低的Apgar評分（第1 min Apgar評分<7）顯著相關（P=0.0028）。

來自荷蘭的一項針對3727對母子的長期隨訪研究發現，盡管影像學檢查未發現腦容積等存在差異，但與妊娠早期甲功正常的母親所分娩后代相比，IH孕婦的后代在6歲時非語言IQ評分降低4.3（P=0.01），提示孕婦IH對后代學齡期非語言IQ具有不利影響[14]。另一項研究[15]對4894例孕婦在妊娠早期進行甲狀腺功能測定，并以超聲評估隨訪后代產前及出生后頭圍，發現IH孕婦的后代，無論胎兒期，還是新生兒期，都較甲功正常孕婦的后代具有更大的頭圍。即便孕婦甲功出現較小的波動，也會對后代頭部發育產生影響。近期一項病例對照研究[16]，對23例SCH孕婦及47例健康對照的后代在7～8歲時進行IQ評分，結果顯示SCH組后代 IQ評分明顯低于健康對照組后代（103.87 vs109.11，P<0.05）。但另一項針對1322例孕婦及其后代的隨訪卻顯示，妊娠期母體FT4水平與后代智力發育之間無相關性[17]。SCH對后代是否具有不良影響有待進一步研究。

3　孕婦SCH干預措施研究進展

各國關于妊娠期間顯性臨床甲減應立即啟動甲狀腺激素替代已達成共識，旨在避免對后代認知及妊娠結局的不利影響[18]。關于SCH是否干預及藥物劑量等目前各國指南不盡相同。美國指南建議，對于妊娠早期、中期及晚期血清TSH分別高于2.5、3.0或3.5 mIU/L的孕婦，無論甲狀腺特異性抗體陽性與否，都應給予L-T4治療[19]。

有關L-T4干預治療效果的評估多來自小樣本研究，其中一項針對甲狀腺過氧化物酶抗體陽性孕婦的研究發現，盡管L-T4治療后兩組TSH均在正常范圍，但每日50 μg 的L-T4治療組流產率明顯低于未治療組（0%vs 16%，P= 0.02）[20]。最近一項來自中國納入1975例孕婦的觀察性研究[21]顯示，在妊娠前3個月，以TSH在2.5～10 mIU/L且FT4在正常范圍為SCH診斷標準時，確診為SCH并給予L-T4治療的患者組與確診SCH但未干預治療組相比，流產與巨大兒風險均明顯降低（發生率分別為3.1%vs 8.5% 及3.4%vs 7.1%；OR分別為0.343及0.46，95%CI分別為0.21～0.56及0.28～0.74；P均<0.01），其他妊娠結局組間無明顯差異。因此認為，在孕婦中篩查SCH并給予L-T4干預治療，可降低流產發生率。但另一項來自針對756例孕婦的研究[22]卻顯示，與非干預組相比，盡管在妊娠12 w前篩查診斷為SCH的孕婦應用L-T4后可降低自發性流產幾率 （7.14%vs 15.48%），但并無統計學差異 （OR= 0.462，95%CI為0.104～2.054，P=0.299）。同時，自發性流產率在SCH接受L-T4治療組與甲功正常組之間無明顯差異（7.14%vs 8.86%，OR=0.807，95%CI為 0.186～3.489，P= 0.773）。但鑒于在妊娠早期自發性流產對孕婦的危害，該研究仍建議在12 w前篩查發現的SCH孕婦，應接受L-T4干預治療。

部分研究持不同觀點，Bernardi等[23]對SCH孕婦的觀察發現，SCH干預治療與否對流產無明顯影響。歐洲的前瞻性研究亦顯示，L-T4干預對新生兒早產及出生體重均無明顯影響，早產率在治療組與非治療組分別為5.6%及7.9%（P=0.20），新生兒出生體重兩組分別為3.5 kg及3.3 kg （P=0.15）[24]。

至于L-T4的治療劑量，西班牙研究提示，無論孕婦體重或基線TSH水平如何，采用75 μg/d的固定劑量，可使絕大多數孕婦的TSH水平達標[25]。而中國的研究[26]則建議，對妊娠期間首次診斷的SCH，應根據基線TSH水平分別給予不同劑量的L-T4治療，對于TSH在2.5～5、5～8及> 8 mIU/L的孕婦，分別給予起始劑量為50、75及100 μg/d 的L-T4，且觀察發現80%的孕婦整個妊娠期間無需調整劑量。因此，L-T4劑量究竟應采用固定劑量、亦或遵照妊娠分期或孕婦體重換算劑量及隨訪監測甲狀腺功能調整劑量，有待大樣本研究。

4　小結

妊娠SCH是處于特殊生理時期的輕微功能異常狀態，盡管部分研究提示其與妊娠不良結局及后代神經發育受損相關，但迄今為止，既缺乏其對胎兒發育直接影響的觀察指標，又無判斷干預治療效果及預后的可靠指標。同時，鑒于針對妊娠SCH及IH干預治療的研究存在樣本數量少、干預對象異質性明顯等因素，有關干預治療的時機及獲益等有待進一步嚴格設計的前瞻性大樣本研究提供更為詳實的證據。

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R 581.2/714.147

A

1004-0188（2016）01-00107-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.042

250031濟南，濟南軍區總醫院內分泌科

（2015-10-28）