線粒體能量代謝異常與病理性心肌肥大的研究進展

陳忠秀　綜述　饒莉　審校

(四川大學華西醫院心內科，四川 成都610041)

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線粒體能量代謝異常與病理性心肌肥大的研究進展

陳忠秀綜述饒莉審校

(四川大學華西醫院心內科，四川 成都610041)

【摘要】病理性心肌肥大是臨床常見的適應性改變過程，伴隨著能量代謝類型的轉變及線粒體生物學功能的衰退，是心血管疾病發生率和病死率增高的獨立危險因素。肥大心肌細胞能量代謝異常與多條信號通路異常關系密切，改善能量代謝異常有望成為逆轉心肌肥大和延緩心力衰竭進程治療的新靶點。

【關鍵詞】線粒體；能量代謝；心肌肥大

心肌是體內耗能最多的組織，腺苷三磷酸(adenosine-triphosphate，ATP) 是其直接利用的能量形式。正常心肌產生的ATP 95%以上來自線粒體的氧化磷酸化，少量來源于糖酵解。哺乳動物胚胎期心臟主要以葡萄糖和乳酸作為能源，出生后則以脂肪酸氧化為主；但在病理性心肌肥大時脂肪酸氧化降低，糖酵解增加，心肌能量代謝發生“胚胎型轉換”[1]。

生理性心肌肥大多發于運動員和孕婦，是可以逆轉的，對心臟功能無損傷。病理性心肌肥大大多數是心肌細胞對心臟壓力負荷增加的適應性反應，常見于主動脈瓣狹窄或肥厚型心肌病。雖然代償期心肌肥大可增加心臟的收縮能力及泵血功能，但最終會發展為心室擴張、心力衰竭。研究表明，心肌肥大是臨床上多種心血管疾病發生率和病死率增高的一個獨立危險因素[2-4]。心肌肥大涉及包括基因表達、凋亡，細胞及生長因子釋放和能量代謝信號通路調控在內的一系列生理病理變化。現就肥大心肌能量代謝的變化及特點、肥大心肌細胞能量代謝異常的病理學機制和改善肥大心肌細胞能量代謝異常的臨床指導價值三個方面進行綜述。

1肥大心肌細胞能量代謝的變化及特點

心肌肥大過程伴隨著代謝底物利用的改變、產能結構變化及耗能結構的轉變，存在慢性能量缺乏。肥大心肌ATP的產生主要依賴于葡萄糖，而不是脂肪酸，心肌能量代謝的胚胎型轉換與心肌肥大及心室重塑過程中胚胎型基因重新表達增加有關[5-6]。有學者采用碳同位素標記技術發現肥厚心臟的葡萄糖代謝主要表現為糖酵解速率增加，而丙酮酸的三羧酸循環產生ATP的效率減低[7-8]。心肌肥大的動物模型亦提示肥大心肌具有更高的葡萄糖攝取率，但是糖酵解代謝相關酶的表達水平及活性并沒有增加[9-10]。這一現象可能與蘋果酸-天冬氨酸穿梭活性增加和酮戊二酸表達增加有關[11]。

心肌肥大向心力衰竭的演變亦伴隨著線粒體生物學功能的衰退及氧化磷酸化能力的降低。Dai等[12]的研究揭示血管緊張素Ⅱ和線粒體DNA缺失所致心肌肥大的線粒體生物學功能上調，但在發展至心力衰竭的進程中，線粒體生物學功能明顯降低。在胸主動脈縮窄的兔子心肌肥大模型中，盡管呼吸鏈復合體Ⅰ和復合體Ⅱ的表達量不變，而活性卻明顯降低[13]。在代償性心室肥厚向左室心力衰竭的進展過程中，呼吸鏈復合體Ⅰ的氧化活性呈現先增加后降低的雙相改變[14]。亦有研究證實在鼠類動物的主動脈縮窄左室肥厚模型中，呼吸鏈復合體Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的數量增加，但缺乏復合體活性的檢測[15-16]。線粒體氧化磷酸化能力的降低加速左室收縮功能障礙的發展進程，為滿足心肌的能量消耗，衰竭心肌更大程度地依賴糖酵解。

2肥大心肌細胞能量代謝異常的病理學機制

目前關于肥大心肌細胞能量代謝異常的病理學機制尚未完全闡明，其中比較公認的為AMPK/ERK1/2/PPARα/SCAD信號途徑。心肌過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是一類由配體激活的核轉錄因子，屬于細胞核激素受體超家屬成員，有α、β和γ三種亞型，其中PPARα和PPARγ是脂肪酸氧化酶和線粒體功能基因的主要轉錄調控子。研究表明，苯腎上腺素誘導的乳鼠心肌細胞肥大模型和主動脈縮窄術建立的左室肥厚模型小鼠心肌肥大過程中伴隨著PPARα的下調[17-18]。相反，PPARα激動劑可預防肥大心肌缺血后的收縮功能障礙[19]。進一步的機制研究表明，磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK) 的激活通過抑制細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK1/2)，進而增加PPARα的活性達到逆轉心肌肥大表型的目的[20]。國內學者提出，ERK1/2 /PPARα進一步通過下調短鏈脂酰輔酶A脫氫酶(short-chain acyl-CoA dehydrogenase，SCAD) mRNA及蛋白表達水平，導致心肌細胞脂肪酸β氧化能力減弱，參與病理性心肌肥大的調控[21]。

AMPK/mTORC1/PPARγC1a信號途徑被證實參與卵泡素基因缺失所致的小鼠心肌肥大模型心臟能量代謝過程。卵泡素基因缺失小鼠AMPK活性降低，下游信號mTORC1活性增加，最終導致PPARγ輔激活因子1a表達增加，肥大心肌線粒體數量及ATP產生增加；抑制PPARγC1a活性后肥厚表型減輕，發展至心力衰竭過程中線粒體能量代謝失衡[22]。線粒體Sirt3蛋白去乙酰化與中藥厚樸預防及逆轉苯腎上腺素、血管緊張素Ⅱ藥物誘導及主動脈縮窄的壓力負荷增加所致小鼠心肌肥大關系密切[23]。其他信號途徑包括參與線粒體功能調控的A-激酶相互作用蛋白1(A-kinase-interacting protein 1，AKIP1)及核酸內切酶G1(endonuclease G-like-1，EXOG)蛋白異常[24-25]。

其他途徑如胰島素抵抗、氧化應激以及細胞凋亡亦有報道與病理性心肌肥大線粒體能量代謝異常有關。研究表明，胰島素敏感性葡萄糖轉運體-4基因敲除小鼠接受壓力負荷時肥厚表型更加明顯，心肌收縮障礙出現更早，預后更差[26]。心肌肥大向心力衰竭的發展進程中不僅伴隨線粒體ATP產生減少，還導致活性氧的大量產生，加重線粒體功能障礙并形成惡性循環。不僅如此，衰竭心肌抗氧化劑清除防御作用減弱，過量的活性氧族將觸發線粒體誘發的心肌細胞凋亡及心肌代謝重構[27-28]。

3改善肥大心肌細胞能量代謝異常的臨床指導價值

通過臨床觀察和建立心肌肥大模型的研究，已經證明改善能量代謝異常可以預防或逆轉病理性的心肌肥大。這一發現為人類預防、治療病理性心肌肥大提供了新的思路和靶點。沉默線粒體激酶相關蛋白AKIP1基因可以減輕苯腎上腺素誘導的乳鼠原代心肌細胞肥大模型的線粒體耗氧率，過表達AKIP1基因可增強線粒體呼吸功能，這一現象與呼吸鏈密度及耦聯程度增加有關[28]。活性氧清除劑可減少EXOG基因(與線粒體DNA修復及心臟收縮功能關系密切)缺失心肌細胞過度產生的活性氧，改善線粒體呼吸功能，減輕肥厚表型[29]。胰高血糖素樣肽可降低循環脂肪酸水平，增強心肌細胞對葡萄糖的攝取及利用，有利于心力衰竭的治療[29]。曲美他嗪通過抑制脂肪酸氧化，增強葡萄糖的利用與氧化磷酸化，改善缺血心肌功能[30]。

國內實驗研究表明，中藥成分具有潛在的糾正能量代謝異常的功能，在調節脂質和糖代謝供能、改善心肌產能及耗能結構方面顯示了較好的效果。黃芪甲苷可加強心肌細胞對脂肪酸的氧化利用，改善能量供應不足的同時也抑制了糖酵解，進而抑制大鼠心肌肥大及改善心肌能量代謝[31]。亦有學者報道川芎嗪及心復康口服液分別在逆轉血管緊張素Ⅱ誘導的原代培養乳鼠心肌細胞肥大過程中和腹主動脈縮窄的壓力超負荷大鼠模型中具有保護心肌細胞線粒體結構和功能的作用[32-33]。

綜上所述，病理性肥大心肌脂肪酸氧化減少，能量消耗主要來源于葡萄糖。心肌肥大向心力衰竭的演變伴隨著線粒體生物學功能的衰退及氧化磷酸化能力的降低。AMPK/ERK1/2/PPARα/SCAD信號途徑及AMPK/mTORC1/PPARγC1a信號途徑等多條信號通路參與肥大心肌細胞能量代謝變化。優化心肌能量代謝有望成為預防和逆轉心肌肥大新的治療靶點；但動物模型研究結果向臨床治療決策的轉化尚需大量實驗研究的證實。

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基金項目：國家自然科學基金青年科學基金項目(81300169)

作者簡介：陳忠秀(1988—)，在讀博士，主要從事心肌病的基礎與臨床研究。Email: czxlfb1988@163.com 通信作者：饒莉(1963—)，教授，主任醫師，博士生導師，博士，主要從事擴張型心肌病的基礎與臨床和心臟瓣膜偏心反流的定量評價研究。Email: lrlz1989@163.com

【中圖分類號】R542.2

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.008

收稿日期：2015-12-21修回日期：2016-01-11

Mitochondrial Energy Metabolism and Pathological Cardiac Hypertrophy

CHEN Zhongxiu, RAO Li

【Abstract】Pathological cardiac hypertrophy is a coadaptive process accompanied by metabolic profile change and mitochondrial bioenergetic decline, and is an independent predictor of higher rate of cardiovascular events and mortality. Many signaling pathways are involved in the maladaptive metabolism of hypertrophied hearts, and targeting abnormal metabolism is likely the new therapy of hypertrophic prevention and reversion.

【Key words】Mitochondria; Energy metabolism; Cardiac hypertrophy