關附甲素治療心房顫動的研究進展

王超　楊國澍　綜述　蔡琳　劉漢雄　審校

(成都市第三人民醫院心內科，四川　成都610031)

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關附甲素治療心房顫動的研究進展

王超楊國澍綜述蔡琳劉漢雄審校

(成都市第三人民醫院心內科，四川成都610031)

【摘要】心房顫動是臨床上最常見的心律失常，嚴重威脅著人類的生存與健康。關附甲素是一種多離子通道阻滯劑的抗心律失常新藥，目前針對該藥進行的研究證實關附甲素可有效且安全地治療心房顫動。現總結介紹該藥治療心房顫動的研究進展及應用前景。

【關鍵詞】心房顫動；關附甲素；治療

心房顫動是最常見的心律失常，中國的心房顫動患者超過800萬[1]。藥物復律仍是心房顫動治療的主要方法；但主要的復律藥物本身具有致心律失常等不良反應，有一定的局限性，影響了在臨床上的長期使用。

關白附為毛茛科植物黃花烏頭的塊根，近年來藥物研究表明，關附甲素為關白附的主要成分，是一種屬二萜類生物堿的抗心律失常新藥[2]。關附甲素為多離子通道阻滯劑抗心律失常藥物，既不完全等同于現有的Ⅰ類藥，亦不同于Ⅲ類抗心律失常藥，對室性心律失常、室上性心律失常等療效顯著，并且對血流動力學無明顯影響，沒有心血管系統的不良反應，應用前景好[3-5]。目前關附甲素治療心房顫動的病例報道較少，但是從現有的大量研究中總結出關附甲素在治療心房顫動中具有顯著的優勢。

1關附甲素的抗氧化作用

氧化應激被認為是心房顫動基質形成的重要因素。心房顫動發生時快速心房搏動使心房肌缺血、缺氧、ATP生成減少，細胞膜和肌質網鈣泵能量供應不足，細胞內鈣超載，活性氧生成增多，同時，超氧化物歧化酶等抗氧化物質合成減少，心房發生氧化應激損害，促進心房纖維化，心肌電重構，心房顫動基質形成，由此形成惡性循環[6]。NADPH氧化酶(NADPH oxidase) 系統是心血管產生活性氧最主要的酶系統，它與許多心血管疾病相關[7]。氧化應激和活性氧的產生主要受到體內NADPH氧化酶和其他抗氧化酶如超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的調節，關附甲素具有抗心肌脂質過氧化作用，能顯著地提升血液和心房肌組織中丙二醛的含量并提高超氧化物歧化酶的活性，減少缺血、缺氧的心肌細胞乳酸脫氫酶的釋放[8]。此外，關附甲素還能夠抑制NADPH氧化酶各亞基表達的上調。總之，關附甲素能有效抑制心房顫動引起的心房氧化應激損害，抑制心房顫動發生[9]。

2關附甲素治療心房顫動的電生理機制

關于心房顫動的形成及維持有很多理論，但多重回路折返是心房顫動的主要理論，動物實驗和臨床研究證實，凡能延長心房有效不應期(如Ⅲ類藥物)或減慢房內傳導(Ⅰc類藥物)的藥物，均能夠打破折返回路，有利于重建竇性心律。關附甲素對心房動作電位時程無顯著影響，但能降低動作電位復極2相斜率，相對延緩心房復極。可明顯延長心房有效不應期。此外，關附甲素可以降低心房肌最大除極速度及動作電位幅度趨勢，具有延緩心房內傳導的作用[10]。既往大量研究提示關附甲素能有效終止心房顫動及預防復發。口服關白附(關附甲素為其主要成分)5～45 mg/kg能明顯抑制大鼠由乙酰膽堿-氯化鈣誘發的心房顫動[11]，15 mg/kg和22.5 mg/kg能夠通過刺激犬迷走神經使心率明顯減慢達到竇性停博2 s以上并同時刺激右心房誘發心房顫動，總有效率達87.5%(P<0.01)，并且能夠預防心房顫動再次誘發，有效率達55%[12]。6～12 mg/kg能夠有效轉復大鼠由乙酰膽堿-氯化鈣誘發的心房顫動，效果與胺碘酮(50 mg/kg)治療相似[9]。由此可知，關附甲素通過延長心房有效不應期，降低傳導速度，從而打破折返回路，終止心房顫動，轉復竇性心律。

3關附甲素對縫隙連接蛋白的影響

人心臟主要存在3種連接蛋白：Cx40、Cx43和Cx45，其中Cx40 特異性分布于心房肌，是心房電激動傳導的關鍵蛋白，在房性心律失常的研究中有重要價值，是選擇性治療房性心律失常的一個潛在靶點[13]。研究證實[14]，β受體阻滯劑(美托洛爾，metoprolol)改變了Cx43的分布及傳導性，表明藥物調節間隙連接蛋白重塑似乎可行。目前尚未發現Cx40的特異調節劑。有學者通過分子生物學技術改變Cx40啟動子多態性以減少其mRNA表達，結果發現減少Cx40 mRNA表達與孤立性心房顫動的早期發作有關[15]。但是采用基因轉染的方法將表達Cx40或Cx43的腺病毒轉染至豬的心臟組織后，心肌組織的Cx40或Cx43表達增加，心肌細胞間的傳導性增加，心房顫動發生率減少[16]。目前研究發現關附甲素，能明顯上調實驗大鼠Cx40的表達。從而終止由于Cx40表達顯著下降而導致的心房顫動[9，11]。關附甲素有可能成為Cx40的特異調節劑，從而發展為選擇性治療心房顫動的新藥。但目前證據并不多，仍需進一步研究。

4關附甲素對心房離子通道的作用

鈉通道決定了心肌細胞的興奮性和興奮在心肌細胞間的傳導速度。關附甲素對鈉通道有明顯的阻滯作用，并隨著濃度的增大阻滯作用越明顯。關附甲素對鈉通道的激活狀態無明顯影響，但可作用于鈉通道的失活狀態，使失活加速，并延長鈉通道失活后恢復到靜息狀態的時間，而且關附甲素也作用于鈉通道靜息狀態，減少可激活通道。此外，關附甲素在不同膜電位水平對鈉通道具有均勻一致的阻滯作用。當刺激頻率越大時，單位時間內通道被激活和失活的次數越多，關附甲素與鈉通道受體作用位點結合的概率就越大，從而使鈉通道恢復到靜息態進入到激活態的量減少，也就是說心率越快，關附甲素對鈉通道阻滯作用越強[17]，該特性有利于治療快速心律失常。雖然鈉通道存在心房與心室，但是有明顯差異。相對于心室，心房的靜息膜電位去極化顯著；在心房的靜息電位鈉通道失活的比例更大，但是心房肌的鈉通道密度比心室更大，更大的密度可抵消心房顯著去極化的靜息膜電位。此外，心房復極化更加平緩，鈉通道阻滯劑與激活/失活狀態的鈉通道的親和力比靜息狀態高[18]。關附甲素對心房鈉通道的阻滯作用選擇性更高，阻滯作用更顯著，通過降低動作電位的振幅和最大去極化速率，從而使心房肌細胞的興奮性降低，傳導速度減慢，終止折返，治療心房顫動。

晚鈉電流是心肌動作電位平臺期持續開放的鈉電流，在正常生理情況下其強度很小，但可以持續數百毫秒，對維持動作電位平臺期起到重要的作用。目前的研究發現，在很多疾病中晚鈉電流明顯增大(包括慢性心力衰竭、長QT間期綜合征、缺血、缺氧、心律失常等)。增大的晚鈉電流，可引起的細胞內鈣超載，導致機械收縮功能和線粒體功能障礙[19]。還可以引起心肌復極離散度的增加。導致QT間期的延長，誘發尖端扭轉型室性心動過速[20]。目前已知，心房中晚鈉電流的密度和性質與心室類似，但是快鈉電流密度則明顯強于心室[21-22]。有研究報道，心房顫動患者的心房肌中，快鈉電流的密度降低，而晚鈉電流的密度較竇性心律者明顯增高約為26%[23]。臨床試驗證明選擇性晚鈉電流抑制劑雷諾嗪具有房性心律失常的治療作用[24]。賀鵬康等[25]研究發現晚鈉電流抑制劑雷諾嗪可延長心房間傳導時間，降低心房最大可激動頻率，抑制乙酰膽堿誘發的心房顫動。關附甲素，對鈉電流和晚鈉電流均有抑制作用，且對晚鈉電流的抑制大于其對峰鈉電流的抑制，尤其是在晚鈉電流增強的病理情況下，其對晚鈉電流的抑制作用更強，此特點與選擇性晚鈉電流抑制劑雷諾嗪相似[26]。由此推測，關附甲素可以通過對晚鈉電流的抑制，治療心房顫動。

鉀離子通道分布廣泛，心房存在5種亞型，即瞬間外向鉀電流通道、內向鉀電流通道、延遲整流性鉀通道、乙酰膽堿敏感性鉀通道、ATP敏感性鉀通道[27]。臨床治療質量濃度的關附甲素對內向鉀電流通道和瞬間外向鉀電流通道幾乎沒有影響，也就是說關附甲素不改變心肌動作電位的早期復極及靜息電位。關附甲素僅作用于延遲整流鉀電流的一種成分，主要抑制緩慢激活的延遲整流鉀電流(Iks)而對快速激活的延遲整流鉀電流(Ikr)影響較小。越來越多的研究證實，Iks阻滯劑致心律失常的作用低于Ikr阻滯劑，藥物在心肌復極中阻滯Ikr，易導致QT間期延長，并且易出現尖端扭轉型室性心動過速。故關附甲素不易出現致心律失常作用。此外，Iks是心動過速時主要復極電流，關附甲素對Iks阻滯劑具有頻率依賴性，即刺激頻率增加時阻滯作用加強，提示關附甲素對于快速心律失常的治療有效[28]。超速延遲整流性鉀電流、ATP敏感性鉀通道電流、乙酰膽堿敏感性鉀通道電流，這些鉀通道亞型在心房顫動形成中起到了重要的作用，對于它們的特異性阻滯劑的研究是目前心房顫動治療的熱點。關附甲素對于這些鉀通道亞型的作用尚未見報道，這是關附甲素治療心房顫動進一步研究的重點。

5關附甲素對血流動力學的影響

心房顫動對血流動力學的影響主要有3個方面[30]：心房泵血功能喪失、快速心室反應以及心室律不規則。對于心室舒張充盈功能受損患者，心房泵血功能的喪失可出現心排血量顯著降低。根據既往研究，大多數的抗心律失常藥物可對血流動力學造成一定的影響并且有致心律失常作用，關附甲素較其他抗心律失常藥物優勢明顯，因為靜脈使用治療量關附甲素對正常人心率、呼吸、心電圖QRS時限、QT間期、QTc間期、T波寬度、血生化、血及尿常規檢查無明顯影響[2]。用藥前后動脈血壓、動脈平均血壓、肺動脈平均壓、中心靜脈壓、體循環阻力無明顯變化[31]。此外在急性心肌缺血[32-33]及慢性心功能不全[34-35]的動物模型試驗中對動脈內壓、肺動脈楔壓、中心靜脈壓、心排血量、左心室做功等主要血流動力學指標無明顯影響，未見到不利的血流動力學作用，且未誘發新的心律失常。在臨床使用中僅出現口舌麻木、頭暈惡心等不良反應[3-5]。總之，在正常生理情況及病理情況下靜脈注射有效劑量關附甲素，對血流動力學無明顯影響，無負性肌力作用，未誘發心律失常，不會加重心房顫動導致的血流動力學不穩定及心功能衰竭，耐受性良好，不良反應少，臨床上使用是較為安全的。

6結語

關附甲素是一種多離子通道的阻滯劑，它能顯著延長心房有效不應期及延緩傳導速度，在動物實驗中可有效抑制心房顫動引起的氧化應激損害，明顯上調Cx40的表達，從而終止心房顫動，轉復竇性心律。正常及病理情況下靜脈使用有效劑量關附甲素，對血流動力學無明顯影響，無負性肌力作用，未誘發心律失常，不會加重心房顫動導致的血流動力學不穩定及心功能衰竭，不良反應少，臨床上使用是安全的。但目前關附甲素對心房顫動的治療研究還有很多方面需要完善：第一，超速延遲整流性鉀電流、ATP敏感性鉀通道電流、乙酰膽堿敏感性鉀通道電流、T-型鈣電流，這些電流在心房顫動的形成及維持中起到了關鍵作用，關附甲素對上述電流的影響尚未見報道。第二，關附甲素對心房顫動的轉復及預防，大多是在動物模型進行，對心房顫動治療的臨床試驗，尚有待進一步研究。第三，雖然目前大量研究顯示關附甲素對心房顫動有治療效果，也發現了一些治療心房顫動的機制，但尚不全面、深入。總之，關附甲素在心房顫動的治療上有良好的臨床前景。

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基金項目：成都市科技局項目鹽酸關附甲素抗心律失常的電生理機制研究(12PPYB104SF)

作者簡介：王超(1985—)，主治醫師，碩士，主要從事心臟電生理基礎研究。Email：wangchao6646203@163.com 通信作者：蔡琳(1963—)，教授，主任醫師，碩士，主要從事冠心病及起搏電生理研究。Email: cailinwm@163.com

【中圖分類號】R541.7

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.010

收稿日期:2015-10-27修回日期:2016-01-06

Research Progress of the Treatment of Atrial Fibrillation

WANG Chao,YANG Guoshu,CAI Lin,LIU Hanxiong

【Abstract】Atrial fibrillation is the most common clinical arrhythmia, with serious threat to human survival and health.Guanfu base A, a multi-ion channel blocker, can effectively terminate and prevent atrial fibrillation in patients and animal models.This article will briefly summarize these updates of this field.

【Key words】Atrial fibrillation;Guanfu base A;Treatment