靜息心率與血管內皮功能

王曉麗　綜述　王文棣　鄭興廠　審校

(青島市婦女兒童醫院呼吸科， 山東 青島266034)

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靜息心率與血管內皮功能

王曉麗綜述王文棣鄭興廠審校

(青島市婦女兒童醫院呼吸科， 山東 青島266034)

【摘要】研究顯示，升高的靜息心率與心血管事件發生率增加和遠期生存率降低密切相關，每個心動周期動脈內的血流都會對血管壁產生一定的機械應力，這種機械應力可能損害血管內皮細胞功能，而血管內皮細胞功能障礙恰恰是動脈粥樣硬化形成的先決條件。由此推斷，減慢心率可保護血管內皮功能，進而延緩動脈粥樣硬化進展，其可能機制是通過改變機械應力、降低組織疲勞和延長穩定層流時相獲得持久切應力實現的。現就靜息心率對血管內皮細胞功能的影響及其機制做一綜述。

【關鍵詞】靜息心率；血管內皮細胞；機械應力

升高的靜息心率(RHR)是心血管死亡及全因死亡的一個獨立危險因素[1-3]，RHR與壽命的相關性卻很少受到關注。心率是冠狀動脈灌注量及心肌耗氧量的主要決定因素，RHR降低了心肌缺血閾值，并通過對血管內皮細胞(VEC)的負效應潛在地加速動脈硬化形成。從第一次心臟搏動開始，VEC開始老化。隨著老化，VEC逐漸失去保護動脈壁的能力，從而促進血小板黏附及白細胞滲透，降低平滑肌細胞抗增殖的能力，并增加炎性因子及氧化應激標志物的表達[4-5]。在體內每次心臟搏動導致的機械損害是不可避免的，從邏輯上講心血管疾病危險因素的增加將擴大每次心臟搏動所引起的損害并縮短血管壽命，雖然這整個概念仍是一個假設。

1RHR增加的原因

竇性心動過速為心率>100次/min，可見于發熱、心臟的交感神經激動(休克或半休克、失血)以及心臟毒性反應(心率減弱反射性地引起交感神經激動增加使心率加快)。在人類，心理應激、肥胖及高血糖可引起交感神經激動增加引起RHR增加。Nagae等[6]證實氧化應激在調節血壓和心率方面的重要性。氧化應激產生的活性氧物質有利于一氧化氮(NO)(交感神經傳遞的調節者)降解，氮氧化物可能通過興奮外周及中樞的副交感神經而抑制交感神經的活性減慢心率，糖尿病及高血壓的患者存在氧化應激使交感神經興奮性增加下調了上述通路[7]。NO較強地抑制交感神經激動故可調節心率。目前，無相關研究從基因組水平來闡明RHR的遺傳相關性。

2增加內皮功能障礙的心血管危險因素

血液流動對血管壁產生機械應力,包括切應力、周應力和壓應力等。其中切應力被認為是與動脈粥樣硬化發生及斑塊破裂最為相關的力學因素，生理狀態下血流切應力(10～70 dynes/cm2)為一種復雜的調節因子，調節VEC的基因表達。其生理作用為：(1)在人類，除外大的彈性動脈管腔，切應力刺激VEC引起生理上的NO及少量的前列環素的產生增加，并引起動脈分支擴張效應。(2)持續的切應力維持著一氧化氮合酶(NOS)的表達及NO的釋放，降低血小板聚集，中性粒細胞黏附，炎癥因子、收縮因子和自由基的產生。(3)VEC根據切應力的變化調節血管舒張及養分輸送，以適應代謝需求[8]。 切應力過低或過高時不再起調節作用，前者發生在每個心跳周期的冠狀動脈循環，促進無斑塊處動脈過度塑形并發展為高危斑塊[9]；后者發生在動脈瓣以及復雜的動脈粥樣硬化斑塊和支架植入處，因局部僵硬不會隨著收縮壓及內皮切應力而擴張。Takuro等提出冠狀動脈內皮功能障礙與動脈順應性降低及壁切應力增加有關[10]。Virginie等證實機械應力不僅可誘導彈性動脈疲勞及順應性下降，還擴大了嚴重脂質紊亂誘導的內皮損害[11]。

患有嚴重冠狀動脈疾病的人群，其VEC暴露于多種危險因素中(高血壓、糖尿病、 吸煙、高血脂、肥胖、體力活動過少、高齡等)，所有的危險因素共同作用于VEC，加劇其損傷老化，促進動脈粥樣硬化形成。高血壓增加外周阻力使每次心搏的機械應力增加，擴大對VEC的損害效應。因此，RHR與高血壓在影響心血管病死率方面具有協同效應[12]。

3心率增加與內皮功能障礙的潛在聯系

血管是富有彈性的管腔，其壓力主要來源于心臟收縮。每次心臟收縮，向主動脈射血，動脈壁擴張適應此壓力。收縮期末，動脈瓣關閉，主動脈彈性回縮驅動血液流向外周，隨后舒張末期內徑恢復，心臟收縮往復運動。這種機械應力很大部分取決于動脈壁管腔的順從性。若整個血管樹失去彈性，需要收縮期產生更大的壓力及心率加快才能保證血液通過整個血管樹。高血壓增加了外周阻力，帶來了更大的機械壓力，往復的血液循環擴大了機械壓力，增加了內皮損害。

心率對切應力和內皮功能的影響表現在改變了黏稠的血液通過血管壁內部和內皮細胞表面的每個單元產生的摩擦力。生理條件下血流切應力是內皮一氧化氮合酶(eNOS)催化 NO 生成的重要刺激, 在血管張力和血管直徑的調節中起重要作用。處于靜息狀態的VEC、eNOS與 caveolin-1相結合, 共同定位于caveolae；但VEC可直接感受循環刺激, 如切應力作用下, caveolae/caveolin-1通過不同的信號轉導通路或一系列調節蛋白促使eNOS與caveolin-1分離并快速有效地活化。 此外，血流可引起eNOS磷酸化，有效地調節eNOS的活性。eNOS的活化又引起血管內皮 NO 的快速釋放, 從而引起一系列生物學功能的改變[13]。在體內, 血流切應力調節eNOS活性的機制還有待進一步的闡明。

舒張期冠狀動脈呈順向血流，收縮期心肌收縮壓迫心內膜下冠狀動脈甚至發生逆流。在體內，此種現象僅發生在冠狀動脈。血流切應力在冠狀動脈是不均等的，其平均值<10 dynes/cm2，導致NO產生減少，降低了其抗機械壓力的保護作用，故冠狀動脈是早期內皮功能障礙的主要位點，接著動脈粥樣硬化形成。RHR縮短了舒張期冠狀動脈的灌注時程，導致血液雙向流動，平均切應力降低及保護性NO的釋放減少，最后可能促進了內皮功能障礙。

4內皮功能障礙與心血管事件

VEC能合成和分泌多種血管活性物質,在維持血管正常結構和血液功能方面發揮重要作用。研究表明，血管損傷后內皮細胞分泌的促增殖和縮血管物質明顯占優勢[5]。雖然平滑肌增生是構成血管增殖的直接病因，但內皮損傷在增殖性血管疾病發病中可能起著始動和促進的作用。隨年齡的增長，包括內皮功能在內的各項生理功能均下降。這種內皮功能障礙歸因于循環中NO產生和釋放的減少，以及由此促進了炎性反應及氧化應激的增加[14]，結果導致動脈壁彈性降低，動脈硬化程度加重，進而增加收縮壓及脈壓差，后兩者又進一步加劇動脈硬化的發展，最終增加高血壓、心肌梗死和腦卒中的發生風險。

5心率對預后的影響

不規則的切應力及機械應力對VEC有害。降低心率，舒張期血流灌注量增加，可以延長穩定層流時像獲得持久切應力；降低心率可改變機械應力，降低組織疲勞，有益于血管內皮功能。此外，降低心率也可增加壓力感受器反射的敏感性，有利于血壓的短期調節及心血管預后[8]。

Levy 等[15]在1945年提出心率對預后的影響，作者表明竇性心動過速的患者隨年齡增加，高血壓的發生率是正常心率時的兩倍多。大量的證據顯示，RHR加速了動脈粥樣硬化進程[16-18]。具有血管擴張功能的β受體阻滯劑如奈比洛爾和卡維地洛已被證實可改善內皮功能及代謝[19-20]。規律運動可減慢RHR，改善內皮功能，降低血壓以及優化代謝途徑，對心血管系統有益[21]。

伊伐布雷定通過降低竇房結舒張期去極化If電流的峰值減慢心率，使舒張期延長，不影響血壓及心肌收縮力。Custodis 等[22]研究顯示，伊伐布雷定降低心率能減少主動脈根部及升主動脈粥樣斑塊的面積。BEAUTIFUL研究顯示伊伐布雷定不影響總體人群心血管病死率、因心力衰竭或心肌梗死住院等一級終點事件，但能顯著降低心率>70次/min亞組患者的冠心病事件發生率達22%，致死性及非致死心肌梗死率36%，冠狀動脈再血管化30%[23]。SHIFT研究首次明確證實伊伐布雷定通過單獨減慢心率顯著降低了心力衰竭患者的住院率及病死率[24]。然而，除了降低RHR，伊伐布雷定潛在的血管保護機制仍待闡明。

6小結

長期RHR對心血管系統有害[25-26]。每次心搏賦予VEC一個機械應力，隨著時間的推移更加明確，億萬次的機械應力可誘導損傷VEC。機械應力不可避免，但個體間存在差異。高血壓、吸煙、脂質紊亂、糖尿病等心血管危險因素擴大了機械應力引起的損害。Tarry-Adkins等[27]發現機械應力和修復開始于子宮內，動脈粥樣硬化在童年后發展，因此早期控制危險因素將使患者獲益。降低非生理性的高RHR，將是增加健康生命年限的一種方式。

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作者簡介：王曉麗(1987—)，住院醫師，碩士，主要從事小兒呼吸及肺動脈高壓研究。Email：wxlbest@163.com 通信作者：王文棣(1960—)，主任醫師，教授，碩士研究生導師，主要從事小兒心血管、呼吸系統急救研究。Email：gdbest1@126.com

【中圖分類號】R5

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.025

收稿日期：2015-12-02修回日期：2016-01-28

Resting Heart Rate and Vascular Endothelial Function

WANG Xiaoli, WANG Wendi, ZHENG Xingchang

【Abstract】Numerous studies demonstrate that an increased resting heart rate is associated with the onset of cardiovascular events and reduces lifespan in humans. Each cardiac cycle imposes a mechanical constraint on the arteries, and this mechanical stress damages the vascular endothelium, its dysfunction being the prerequisite for atherogenesis. Consequently, reducing heart rate could protect the endothelium and slow the onset of atherosclerosis. By extrapolating, the potential mechanisms by which reducing heart rate could be beneficial to the endothelium are likely a combination of a reduction in mechanical stress and tissue fatigue and a prolongation of the period of steady laminar flow, and thus sustained shear stress. This article examines the mechanism of resting heart rate effects on vascular endothelium cell function.

【Key words】Resting heart rate; Vascular endothelial cell; Mechanical stress