乳腺癌的靶向治療藥物研究進展

彭　芳

(廣西北海市人民醫院，廣西 北海 536000)

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綜述

乳腺癌的靶向治療藥物研究進展

彭芳

(廣西北海市人民醫院，廣西 北海 536000)

[關鍵詞]乳腺癌；靶向治療；藥物

近年來乳腺癌的發病率一直呈上升趨勢，據我國癌癥中心2014年公布的數據顯示，乳腺癌發病合計為42.55/10萬，高居女性惡性腫瘤的第1位。盡管乳腺癌發病率逐年升高，但是其病死率卻在下降。這其中最重要的原因就是靶向治療研究的不斷深入,使乳腺癌復發率降低,生存期延長。如赫賽汀，一經上市就給HER-2陽性的患者帶來了較高的生存收益[1-2]。乳腺癌的靶向治療是指在細胞分子水平上，針對乳腺癌調控分子通路的靶點研究有針對性的治療藥物，和調節分子或受體相結合，對下游基因的活化以及相關受體的表達進行調節，使腫瘤細胞凋亡、生長抑制或者抑制腫瘤新生血管形成。靶向治療因其定位精準，高效低毒，成為繼手術、放療、化療等傳統治療之外的一種重要的腫瘤治療手段。現對近幾年乳腺癌靶向治療藥物簡要作一綜述。

1針對人表皮生長因子受體(EGFR)的靶向藥物

在細胞表面酪氨酸激酶(RTK)受體中，EGFR是研究的較多的一種，具有調節細胞增殖、黏附、發育、成熟、退化等重要作用。它屬于ErbB家族成員之一，主要包含EGFR、HER-2、HER-3和HER-4，分別由原癌基因c-erbB 1-4編碼。許多研究顯示，EGFR在多種腫瘤中均存在不同程度的過表達。EGFR和配體進行結合能夠觸發下游胞內信號通路具體涉及增殖通路[3-4]。通過促進凋亡和生長停滯可解除對信號通路的控制[5]。

1.1HER-2HER-2是原癌基因c-erbB-2的表達產物。20%～30%的乳腺癌患者存在HER-2過表達，人表皮生長因子受體2基因過表達時則預示乳腺癌患者預后不良。該類乳腺癌侵襲性強，易復發轉移，化療緩解期縮短，預后生存期差，對三苯氧胺治療反應差。

1.1.1曲妥珠單抗該藥是乳腺癌治療領域第一個靶向藥物。曲妥珠單抗(赫賽汀)為人源化重組抗 HER-2單克隆抗體,選擇性的與HER-2胞外Ⅳ區結合，抑制PI3K/AKT通路，下調HER-2表達，從而抑制腫瘤生長。但是曲妥珠單抗單藥治療有效率低，一般多與化療藥物聯用。BCIRG 006試驗一共選取了3 222例高危但淋巴結陰性與淋巴結陽性的HER2陽性早期乳腺癌患者，采取隨機分組的方式，分成3組，AC-T組給予多柔比星60 mg/m2加環磷酰胺600 mg/m24療程序貫多西紫杉醇100 mg/m24療程化療，AC-TH組給予AC-T方案同時曲妥珠單抗1年治療，TCH組給予多西紫杉醇75 mg/m2加卡鉑6療程，同時曲妥珠單抗1年治療。結果顯示無論是5年無病生存率還是5年總生存率，同時使用曲妥珠單抗1年的2組均改善十分明顯[6]。這一結果對另一項HERA 試驗得出的研究結果給予了有力的支持[7]。新近一項研究顯示，多西紫杉醇聯合曲妥珠單抗可將患者預后生存期延長1～3個月，而且在原化療藥物治療無效后，繼續應用曲妥珠單抗，患者仍可獲益[8]。也有研究提示，聯合使用曲妥珠單抗組更易發生3～4 級的左心功能下降和LVEF下降，充分證明聯合使用蒽環類藥物和曲妥珠單抗，會使得心臟毒副反應顯著提高[6]。曲妥珠單抗治療乳腺癌客觀有效率低，且大多數初始接受曲妥珠單抗治療顯效的患者一般在一年內能夠產生耐藥[9]。故尋找耐藥機制并采取相應的干預手段將是該藥的研究方向。

1.1.2帕妥珠單抗帕妥珠單抗也是以HER-2為靶點的人源化單克隆抗體，它與HER-2受體胞外結構域Ⅱ區結合，抑制二聚體的形成。Baselga等[10]采用帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗治療，CR+PR率達到了24.2%。可以使乳腺癌無進展時間延長8.6周，只有1例患者的左心室射血分數(LVEF)下降。因曲妥珠單抗和帕妥珠單抗結合HER-2胞外結構域的不同區，兩者抑制二聚體形成的機制不同，所以聯合使用可產生協同效應。對曾使用過曲妥珠單抗治療HER-2陽性的轉移性乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗使用時臨床獲益率達到40%，同時也可降低藥物的毒副反應[10-11]。帕妥珠單抗與多西他賽聯合運用于HER-2陽性的患者時，研究組生存時間較對照組延長5.8個月。2014年英國癌癥協會將多西他賽、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗列為HER-2陽性轉移性乳腺癌的標準方案[12]。

1.1.3T-DM1由于前述的曲妥珠單抗耐藥情況，目前研制出一些針對性強的干預藥物，如T-DM1是曲妥珠單抗與微管抑制劑(美坦辛)耦聯在一起的靶向藥物。其特點在于既有對HER-2陽性的腫瘤細胞的靶向性，又增加了協同抗腫瘤效應。通過曲妥珠單抗與腫瘤細胞表面的HER-2受體結合，從而使美坦辛進入腫瘤細胞，產生殺傷腫瘤細胞功能。T-DM1通過細胞毒作用將乳腺癌細胞的蛋白質發生水解。在曲妥珠單抗治療的HER-2陽性進展的乳腺癌患者中，給予T-DMl單藥治療有效，且HER-2表達水平越高，效果越好[13]。還有研究顯示T-DM1可作用于曲妥珠單抗和紫杉類治療無效HER-2陽性的乳腺癌患者[14]。T-DMI單藥治療較拉帕替尼聯合卡培他濱顯著降低患者疾病進展風險和死亡風險，中位無進展生存期(PFS)和OS均有顯著延長[15]。

1.1.4拉帕替尼拉帕替尼為HER-1/HER-2雙重抑制劑，可顯著減少異二聚體形成，阻斷腫瘤細胞的下游MAPK和PI3K-AKT信號通路，誘導腫瘤細胞凋亡。而且拉帕替尼分子量小，可以進入血腦屏障，因此對治療乳腺癌腦轉移有療效。目前拉帕替尼主要用于聯合卡培他濱治療HER-2過表達患者。此外拉帕替尼與來曲唑聯合，也能夠對絕經后激素受體陽性HER-2陽性的轉移性乳腺癌患者的無進展生存期顯著提高[16]，但是在與化療聯合新輔助治療乳腺癌時，拉帕替尼療效要低于赫賽汀[17]。

1.2HER-1靶向藥物HER-1(EGFR)與其相應配體結合致酪氨酸磷酸化，參與到細胞增殖、分化等生理過程。有研究顯示ER、PR及HER-2表達均陰性的乳腺癌患者中幾乎都存在EGFR過表達，因此對這類患者EGFR有望成為新的治療靶點。

1.2.1西妥昔單抗為人化鼠源IgG單克隆抗體，與EGFR有高度親和性，通過干擾配體結合位點，阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細胞生長。西妥昔單抗在臨床中的研究報道不一，國外學者指出卡鉑聯合西妥昔單抗與單用卡鉑相比，能提高患者的客觀緩解率。但也有研究顯示西妥昔單抗使用后并不能增加患者的總生存期[18]。

1.2.2吉非替尼和厄洛替尼這兩種藥物均為選擇性EGFR-TKIs，通過抑制EGFR胞內區酪氨酸激酶磷酸化，阻斷下游的信號轉導。目前他們主要用于治療非小細胞肺癌，治療效果非常顯著，但是這兩種藥物對乳腺癌效果不是很明顯，推測可能與患者EGFR的表達有關。吉非替尼在體外對動物乳腺癌細胞的生長具有抑制作用，但Ⅱ期臨床試驗顯示其關于晚期轉移性乳腺癌的療效不佳。一項29例HER-2陽性的轉移性乳腺癌患者前瞻性的Ⅱ期臨床試驗顯示，接受吉非替尼+曲妥珠單克隆抗體+多西他賽治療，中位無進展生存期為12.7個月，臨床完全緩解率達到18%，部分緩解率達到46%，疾病穩定率達到29%[19]。

2雷帕霉素靶蛋白(mToR)靶向藥物

PI3K/Akt/mTOR通路與腫瘤的發生密切相關，mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，能激活細胞周期相關蛋白的轉錄與翻譯，對細胞自G1期向S期順利過渡具有促進作用。對450例乳腺癌患者進行PI3K/Akt/mTOR通路檢測，發現25%～45%的患者中存在PI3K/Akt/mTOR信號通路高度活化。坦西莫司是首個mTOR抑制劑，在其聯合來曲唑治療轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中，92例患者的臨床獲益率(CR+PR+SD≥8周)具體分別為82%，83%和79%[20]。

而另一種mToR抑制劑依維莫司，觀察270例絕經期后激素受體陽性的乳腺癌患者[21]，比較了來曲唑(2.5 mg/d)單用和來曲唑聯用依維莫司10 mg后，發現聯合組的臨床有效率(68.1%)高于單藥組(59.1%)，且聯合組患者的phospho-S6表達水平下降。依維莫司聯合依西美坦可將乳腺癌患者無進展生存期延長3～5個月。此外還有研究發現依維莫司具有促進腫瘤凋亡前體蛋白表達、抑制腫瘤血管生成的作用。

3血管內皮生長因子的靶向藥物

腫瘤新生血管是腫瘤生長的一個重要因素，血管內皮生長因子家族在腫瘤血管生成與轉移中起關鍵作用，從不同途徑阻斷VEGF的生物學作用可以達到治療腫瘤的目的。

3.1貝伐珠單抗貝伐珠單抗為重組人源化單克隆抗體，與血管內皮生長因子受體競爭性結合，并阻斷其介導的生物活性，影響腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤生長。有研究顯示貝伐珠單抗可以提高乳腺癌患者無進展生存期及客觀緩解率。Robert等[22]研究也顯示貝伐單抗聯合多西他賽、卡培他濱、吉西他濱、蒽環類等多種化療藥物，比單一化療藥物有效。

但是目前眾多研究證實，在沒有找到貝伐珠單抗的目標人群前，無足夠證據證明其會對進展期乳腺癌患者總生存期獲益。而且貝伐珠單抗使用后會導致胃腸道穿孔、動脈血栓栓塞，于是FDA撤銷了其轉移性乳腺癌的治療適應證，相關研究仍在進行中。

3.2重組人血管內皮抑制素該藥由我國科學家研發，商品名恩度，是一種以血管內皮細胞為靶點的藥物，在內皮素基礎上改變了氨基酸序列，可使腫瘤細胞阻滯于G1期，下調bcl-2從而誘導凋亡。張靜[23]使用恩度聯合NP治療晚期復發、轉移性乳腺癌15例，其中可評價療效病例13例，獲得完全緩解1例、部分緩解3例、穩定7例和疾病進展2例。客觀有效率30.1%，疾病控制率84.6%，無嚴重不良反應。證實在晚期乳腺癌患者中，一線治療失敗后改用恩度聯合NP化療能改善生活質量延長生存期，安全性好毒副作用低。

3.3其他尚處于臨床研究的藥物如IMC-18F1、IMC-1121B，旨在評價二者對于已經接受蒽環類抗生素和紫杉醇治療的不能手術的局部晚期或轉移性乳腺癌患者的安全性和有效性的隨機開放多中心研究正在進行。

4DNA損傷修復抑制劑

基因組的完整性依賴于DNA的修復。有研究顯示EY-1核糖聚合酶是乳腺癌細胞修復的重要酶，因此目前學術界上引發了研究PARP抑制劑的熱潮。PARP抑制劑主要通過影響癌細胞的自我復制方式，抑制腫瘤細胞DNA損傷修復、達到促進腫瘤細胞凋亡。目前在進行2期臨床研究的藥物主要藥物有BSI-201、AZD2281等[24]。

5其他新型靶向藥物

近年來，氧化酶-2、熱休克蛋白(HSP)、HMG-CoA還原酶等成為了腫瘤靶向治療的關注重點，相關臨床前或臨床研究正在進行中。以HSP為例，HER-2是最敏感的HSP90客戶蛋白之一，HSP90抑制劑將有助于提高腫瘤藥物治療的敏感性。

隨著研究的深入，新靶點將不斷被開發，隨之而來的是不斷涌現的新的靶向治療藥物。但是這些藥物的臨床應用時間畢竟太短，還有許多問題有待探索。目前相關的臨床試驗也仍在進行中，大多數靶向治療藥物還只能作為二線或者三線用藥。相信隨著認識的不斷深入，研究的逐步精化，靶向藥物必將帶領腫瘤治療進入個性化、精準化時代。

[參考文獻]

[1]Goldhirsch A,Piccart-Gebhart M,Procter M,et al. HERA TRIAL:2years versus 1 year of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow-up[J]. Cancer Research,2012 (72):2-5

[2]Slamon D,Eiermann W,Robert N,et al. Adjuvant trastuzumab in HER2positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2011(365):1273-1283

[3]Citri A，Yarden Y. EGF-ERBB signalling: Towards the systems level[J]. Nat Rev Mol Cell Biol，2006，(7):505-516

[4]Gazdar AF,Minna JD. Deregulated EGFR signaling during lung c-ancer progression: Mutations, amplicons,and autocrine loops[J]. Cancer Prev Res(Phila)，2008(1):156-160

[5]Sharma SV，Settleman J. Oncogenic shock: Turning an activated kinase against the tumor cell[J]. Cell Cycle,2006(5):2878-2880

[6]Au HJ,Eiermann W,Robert NJ,et al. Health-related quelity of life with adjuvant docetaxel-and trastuzumab-based regimens in patients with node-positive and high-risk node-negative,HER2-positive early breast cancer:results from the BCIRG 006 Study[J]. Oncologist,2013,18(7):812-818

[7]Piccart-Gebhart MJ,Procter M,Leyland-Jones B,et al. Trastuzumab after adjuvant hemotherapy in HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med,2005,353(16):1659-1672

[8]De Luca A,Gallo M,Aldinucci D,et al. The role of the EGFR?ligand /receptor system in the secretion of angiogenic factors in mesenchymal stem cells[J]. J Cell Physiol,2014,12(11):6-18

[9]Nahta R，Yu D，Hung MC，et al. Mechanisms of disease: understanding resistance to HER2-targeted therapy in human breast cancer[J]. Nat Clin Pract Oncol,2006,3(5):269-280

[10] Baselga J,Gelmon KA,Verma S,et al. Phase Ⅱ trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy[J]. J Clin Oncol,2010,28(7):1138-1144

[11] Lewis Phillips GD,Li G, Dugger DL,et al. Targetjng HER2 positive breast cancer with trastuzumab-DM1,an antibodv-cyto-toxic drug conjugate[J]. Cancer Res,2008,68(22):9280-9290

[12] Cinieri S,Orlando L,Fedele P,et al. Adjuvant strategies in breast cancer: new prospectives,questions and reflections at the end of 2007 St Gallen International Expert Consensus Conference[J]. Ann Oncol,2013,18(6):63-65

[13] Burris HA 3rd,Rugo HS,Vukelja SJ,et al. Phase Ⅱ study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DMl for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy[J]. J Clin Oncol,2011,29(4):398-405

[14] Manning BD,Cantley. AKT/PKB signaling:navigating downstream[J]. Cell,2007,129(7):1261-1274

[15] Verma S,Miles D,Cianni L,et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med,2012,367(19):1783-1791

[16] Schwartzberg LS,Schwarzberg LS,Franco SX,et al. Lapatinib plus letrozole as first-line therapy for HER-2+hormone receptor-positive metastatic breast Cancer[J]. Oncologist,2010,15(2):122-129

[17] Untch M，Loibl S，Bischoff J，et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy(GeparQuinto，GBG 44)：a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol,2012,13(2):135-144

[18] Smith I,Procter M,Gelber RD,et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer:a randomised controlled trial[J]. Lancet,2013(369):29-36

[19] Somlo G，Martel CL，Lau SK，et al. A phaseⅠ/Ⅱ prospective， single arm trial of gefitinib，trastuzumab，and docetaxel in patients with stage Ⅳ HER-2 positive metastatic breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat，2012,131(3):899-906

[20] Lin NU,Dieras V,Paul D,et al. Multicenter phase Ⅱstudy of lapatinnib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer[J]. Clin Cancer Res,2009,15(4):1452-1459

[21] Baselga J,Semiglazov V,Van Dam P,et al. Phase Ⅱrandomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patienes with estrogen receptor-positive breast cancer[J]. J Clin Oncol,2009,27(16):2630-2637

[22] Robert NJ，Diéras V，Glaspy J，et al. RIBBON-1:randomized，double-blind，placebo-controlled，phase Ⅲ trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative，locally recurrent or metastaticmetastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol,2011,29(10):1252-1260

[23] 張靜. 血管內皮抑制素聯合NP方案治療晚期復發、轉移性乳腺癌的療效觀察[J]. 實用臨床醫學雜志,2011,15(11):38-40

[24] Ishida T,Kiba T,Takeda M,et al. PhaseⅡstudy of capecitabine and trastuzumab combination chemotherapy in patients with HER2 overexpressing metastatic breast cancers resistant to both anthracyclines and taxanes[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2009,64(2):361-369

[收稿日期]2015-10-26

[中圖分類號]R737.9

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)14-1586-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.14.040

[基金項目]廣西自然科學基金項目(2010GXNSFA013132)；北海市科技開發與研究項目(北科合201308002；北科合201203065)