高敏肌鈣蛋白升高在心房顫動患者中的臨床意義

唐映紅綜述，陳慶偉審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，重慶400010）

高敏肌鈣蛋白升高在心房顫動患者中的臨床意義

唐映紅綜述，陳慶偉△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，重慶400010）

心房顫動；肌鈣蛋白；綜述

心房顫動（簡稱房顫）是臨床最常見的一類心律失常。隨著經(jīng)濟發(fā)展及生活方式改變，近年來，房顫發(fā)病率具有上升趨勢，同時，房顫引起的血流動力學(xué)改變進(jìn)而導(dǎo)致血栓栓塞等并發(fā)癥嚴(yán)重增加了致殘率及致死率［1］。因此，如何正確認(rèn)識房顫對心臟血流動力學(xué)的影響及評估房顫患者預(yù)后和血栓風(fēng)險成為當(dāng)今研究的熱點。近年來，臨床檢驗廣泛應(yīng)用的高敏肌鈣蛋白（highsensitivity cardiac troponin，hs-cTn）能更敏感且更精確地反映心肌細(xì)胞受損，在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的診斷及預(yù)后評估方面應(yīng)用極為廣泛［2］。新近研究發(fā)現(xiàn)，hs-cTn不僅實現(xiàn)了對AMI的極早期診斷，更與房顫的發(fā)生、發(fā)展及風(fēng)險評估密切相關(guān)［3］。本文在介紹房顫與血清hs-cTn水平的關(guān)系、病理機制的基礎(chǔ)上著重探討hs-cTn與房顫患者預(yù)后的關(guān)系，以期為房顫患者的長期管理提供依據(jù)。

1　hs-cTn的生物化學(xué)特性

心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）為參與心肌收縮的關(guān)鍵蛋白，由cTnT、cTnI、cTnC 3個亞單位組成。其中cTnI、cTnT是反映心肌細(xì)胞受損的特異性標(biāo)志物，并廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的診治及預(yù)后評估［4］。理論上講，健康個體外周血中檢測不到cTn，當(dāng)心肌細(xì)胞受損時游離cTn通過通透性增高的細(xì)胞膜逐步釋放到鄰近的心肌間質(zhì)、淋巴管及微血管中，進(jìn)而逐漸進(jìn)入外周血循環(huán)中，當(dāng)心肌細(xì)胞損傷加重并產(chǎn)生肌絲崩解時大量cTn持續(xù)釋放并進(jìn)入血液中［5］。正是由于cTn的這種釋放方式，使得研究血循環(huán)中極低水平cTn與心血管疾病的相關(guān)性具有重要意義。

近年來出現(xiàn)的用更加靈敏、精確的方法檢測出cTn，即hs-cTn。“hs-cTn”并非心肌cTn的新形式，而是對檢驗特性的反映，即反映檢驗靈敏度及準(zhǔn)確性的提高。“高敏”要求滿足2個條件：（1）表明健康參考人群中第99百分位值的變異系數(shù)值小于或等于10.0%；（2）在健康人群中低于第99百分位值的檢出率超過50.0%（最佳狀態(tài)大于95.0%）［6］。通過檢測技術(shù)的優(yōu)化改進(jìn)，hs-cTn能檢測到低于傳統(tǒng)cTn低限值10倍以上的水平。因此，hs-cTn更能反映血循環(huán)中極低水平cTn的變化，并能更好地研究微量心肌細(xì)胞受損。

2　房顫與血清hs-cTn水平的關(guān)系

Parwani等［7］在應(yīng)用cTnI的研究中就已發(fā)現(xiàn)，急診入院的房顫患者cTnI顯著升高，其中房顫引起的快速心室率和心絞痛樣癥狀與血清cTnI水平升高密切相關(guān)。隨著hs-cTn的廣泛應(yīng)用，Lippi等［8］對473例急性房顫（48 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀）患者進(jìn)行了hs-cTnI檢測，結(jié)果顯示，房顫組患者h(yuǎn)s-cTnI水平明顯高于健康對照組，以該研究中健康對照人群的第99百分位值0.030 0 μg/L作為正常參考值上限，房顫組患者中hs-cTnI＞0.030 0 μg/L者（18.00%）明顯多于健康對照組（2.00%）。Anders等［9］在卒中患者中同樣發(fā)現(xiàn)，以0.045 ng/mL為正常參考值上限，20.62%（172/834）患者血清hs-cTnI升高，但hs-cTnI升高患者中僅有1/6患者最終診斷為急性冠脈綜合征。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，hs-cTnI升高組患者有更高的房顫患病率，hs-cTnI升高組房顫患病率為44.20%，hs-cTnI正常組為23.60%，由此證實，房顫的發(fā)生與hs-cTn升高密切相關(guān)。ARISTOTLE研究也顯示，14 897例進(jìn)行hscTnT檢測的房顫患者血清hs-cTnT水平明顯升高，其hs-cTnT（≥0.003 0 μg/L）的可檢測率為93.50%，平均值為0.0145μg/L，且有1/4患者h(yuǎn)s-cTnT＞0.016 7 μg/L［3］。因此，在hs-cTn實際應(yīng)用中房顫患者h(yuǎn)s-cTn輕度升高普遍存在。hs-cTn作為鑒別AMI的重要依據(jù)，應(yīng)綜合考慮房顫對其的影響，同時，目前的AMI管理指南建議，監(jiān)測hscTn動態(tài)變化和注重hs-cTn陰性預(yù)測值有助于更好地判斷病情［10］。

目前的研究試圖通過多方面闡明房顫致血清cTn水平升高的機制，有研究證實，房顫會直接激活患者心臟交感神經(jīng)并使其興奮［11］；而心臟交感神經(jīng)興奮被認(rèn)為是引起心肌細(xì)胞受損的重要原因［12］。也有研究發(fā)現(xiàn)，血清細(xì)胞凋亡標(biāo)志物水平在房顫復(fù)律成功后顯著下降，進(jìn)而推斷房顫是引起心肌細(xì)胞損傷及凋亡的重要原因［13］。Goette等［14］利用體內(nèi)動物模型發(fā)現(xiàn)，房顫的快速心房率誘發(fā)了心室肌細(xì)胞血管緊張素Ⅱ1型受體調(diào)節(jié)的氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致了左心室微血管血流動力學(xué)受損和cTn釋放。然而hs-cTn僅是實驗室對心肌損傷/壞死的檢測指標(biāo)，以上研究均是間接性解釋了房顫與心肌細(xì)胞受損及血清cTn水平升高的關(guān)系，具體機制尚需進(jìn)一步研究證實。

3　hs-cTn對房顫患者心血管事件的預(yù)測價值

hs-cTn精確反映了心肌受損，持續(xù)心肌細(xì)胞受損會導(dǎo)致心肌纖維化進(jìn)而引起心臟結(jié)構(gòu)改變和功能下降，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，升高的hs-cTn與患者預(yù)后密切相關(guān)［15］。隨著房顫與cTn相關(guān)性研究的增多，近年來，進(jìn)一步討論了cTn與房顫患者預(yù)后的關(guān)系。既往已有研究發(fā)現(xiàn)，血清cTn水平與房顫患者預(yù)后密切相關(guān)［16-17］，hs-cTn更能反映血循環(huán)中極低水平cTn的變化，通過精確檢測房顫患者血循環(huán)中cTn水平能更好地證實其對房顫患者心血管不良事件的預(yù)測價值。

Otaki等［18］隨訪了402例穩(wěn)定性心力衰竭患者，中位數(shù)隨訪時間為643 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭伴房顫患者血清hs-cTnT水平明顯升高，hs-cTnT為伴慢性心力衰竭房顫患者發(fā)生心血管事件（全因死亡、卒中、因心力衰竭加重住院）的獨立預(yù)測因子，且根據(jù)受試者工作特征曲線，hs-cTnT預(yù)測發(fā)生心血管事件風(fēng)險的臨床分界點在房顫組（0.030 0 ng/mL）也明顯高于竇性心律組（0.013 0 ng/mL）。在ARISTOTLE研究中對14 897例進(jìn)行hs-cTnT檢測的房顫患者中位數(shù)隨訪1.9年也發(fā)現(xiàn)，根據(jù)hs-cTnT的四分位數(shù)進(jìn)行分組，hs-cTnT最高四分位組（hs-cTnT＞16.700 0 ng/L）與最低四分位組（hs-cTnT≤7.500 0 ng/L）卒中發(fā)生率分別為每年2.13%、0.87%［危害比（hazard ratio，HR）：1.94，95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）：1.35～2.78，P=0.001）］，心源性死亡率分別為每年 4.24%、0.46%（HR：4.31，95%CI：2.91～6.37，P=0.001），大出血事件率分別為每年4.21%、1.26% （HR：1.91，95%CI：1.43～2.56，P=0.001）［3］。Hijazi等［19］對ARISTOTLE研究中進(jìn)行hs-cTnI檢測的14 821例房顫患者進(jìn)行分析同樣證實，hs-cTnI水平與房顫患者發(fā)生卒中、心源性死亡等獨立相關(guān)，hs-cTnI最高四分位組（hs-cTnI＞10.100 0 ng/L）與最低四分位組（hs-cTnI≤3.300 0ng/L）卒中或外周動靜脈血栓發(fā)生率分別為每年2.26%、0.76%，心源性死亡率分別為每年4.24%、0.40%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Hijazi等［20］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者血清cTn水平持續(xù)升高組（0、3個月均升高）較cTn短暫升高組（0個月或3個月升高）卒中率顯著升高，持續(xù)血清cTn水平升高能更好地預(yù)測房顫患者發(fā)生心血管事件及死亡的風(fēng)險。也有研究通過比較hscTnI與hs-cTnT對房顫患者不良預(yù)后的預(yù)測價值證實，在房顫患者中血清hs-cTnI與hs-cTnT中等強度相關(guān)，hs-cTnI與hs-cTnT均升高較單獨升高或不升高的房顫患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險顯著增加［21］。

血栓栓塞是房顫患者最常見也是最重要的并發(fā)癥之一，目前，臨床常用的對非瓣膜病房顫患者的卒中風(fēng)險有2個評分系統(tǒng)，即傳統(tǒng)的CHADS2評分［心力衰竭、高血壓、年齡大于或等于75歲以上、糖尿病各1分，既往卒中/一過性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）2分］［22］及歐洲心臟病學(xué)會從2010年起推薦使用的CHA2DS2-VASc評分（年齡大于或等于75歲以上及既往卒中/TIA各2分，心力衰竭、高血壓、糖尿病、65～＜75歲、血管性疾病及女性各1分）［23］。CHADS2評分的一個重要特點是找出血栓栓塞的高危患者，但CHADS2評分為低危患者中仍有一部分卒中發(fā)生率實際還很高的患者不能被有效識別［22］。CHA2DS2-VASc評分的主要目的是找出真正的低危患者，但實際應(yīng)用中有部分卒中發(fā)生率低的患者被識別成高危險并給予抗凝治療，增加了患者出血的風(fēng)險［23］。基于目前臨床常用的3個卒中風(fēng)險評分系統(tǒng)的上述特點，近年來，有研究試圖通過加入hs-cTn檢測改善其對房顫患者不良預(yù)后風(fēng)險的預(yù)測效力。

既往在RE-LY研究（納入6 189例非瓣膜性房顫，平均隨訪2年）中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用cTnI不僅能顯著增加CHADS2評分預(yù)測卒中或復(fù)合血栓栓塞事件（卒中、外周動靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死、除外出血的血管源性死亡）風(fēng)險的受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC），且能明顯改善CHA2DS2-VASc評分的風(fēng)險預(yù)測能力［24］。隨后在應(yīng)用hs-cTnI的ARISTOTLE研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，將hs-cTnI與CHA2DS2-VASc評分聯(lián)合應(yīng)用能將該評分單獨應(yīng)用時預(yù)測卒中或外周動靜脈血栓風(fēng)險的AUC從0.629升至0.653，也能將預(yù)測心源性死亡的AUC從0.591升至0.731［19］。hs-cTnT不僅能獨立預(yù)測房顫患者發(fā)生卒中、心源性死亡及大出血事件的危險，且能將CHA2DS2-VASc評分預(yù)測卒中或外周動靜脈血栓風(fēng)險的AUC從0.620升至0.635，將預(yù)測心源性死亡的AUC從0.592升至0.711，甚至能將預(yù)測大出血事件的AUC從0.591升至0.629，且均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）［3］。結(jié)合以上研究，hs-cTn可能是獨立于CHADS2及CHA2DS2-VASc評分之外的血栓栓塞風(fēng)險因素，聯(lián)合應(yīng)用hs-cTn與CHADS2評分或CHA2DS2-VASc評分或許能更好地預(yù)測房顫患者預(yù)后并為臨床抗凝等治療提供依據(jù)。

然而hs-cTn作為反映心肌細(xì)胞受損的特異性標(biāo)志物受多種因素的影響，CHADS2評分及CHA2DS2-VASc評分中的心力衰竭、高血壓、糖尿病及年齡等均與血清hs-cTn水平密切相關(guān)［25-26］，hs-cTn提升CHADS2評分及CHA2DS2-VASc評分的預(yù)測效能尚需更多大樣本量的前瞻性臨床試驗進(jìn)一步研究。

綜上所述，隨著檢驗技術(shù)的改進(jìn)，hs-cTn使低水平cTn的準(zhǔn)確檢測成為可能。房顫患者h(yuǎn)s-cTn輕度升高普遍存在，hs-cTn可作為評價房顫患者預(yù)后的重要檢測指標(biāo)并能為臨床抗凝等治療提供依據(jù)，聯(lián)合應(yīng)用hs-cTn與CHADS2評分或CHA2DS2-VASc評分或許能更好地預(yù)測房顫患者的不良預(yù)后風(fēng)險。將hs-cTn作為評估房顫患者治療及預(yù)后的指標(biāo)無疑會為房顫的治療及長期管理指出新的方向。

［1］January CT，Wann LS，Alpert JS，et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society［J］.J Am Coll Cardiol，2014，64（21）：e1-76.

［2］White HD，Thygesen K，Alpert JS，et al.Clinical implications of the Third Universal Definition of Myocardial Infarction［J］.Heart，2014，100（5）：424-432.

［3］Hijazi Z，Wallentin L，Siegbahn A，et al.High-sensitivity troponin T and risk stratification in patients with atrial fibrillation during treatment with apixaban or warfarin［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63（1）：52-61.

［4］Meier MA，Al-Badr WH，Cooper JV，et al.The new definition of myocardial infarction：diagnostic and prognostic implications in patients with acute coronary syndromes［J］.Arch Intern Med，2002，162（14）：1585-1589.

［5］Varughese JF，Chalovich JM，Li Y.Molecular dynamics studies on troponin（TnI-TnT-TnC）complexes：insight into the regulation of muscle contraction［J］.J Biomol Struct Dyn，2010，28（2）：159-174.

［6］Apple FS，Collinson PO.Analytical characteristics of high-sensitivity cardiac troponin assays［J］.Clin Chem，2012，58（4）：54-61.

［7］Parwani AS，Boldt LH，Huemer M，et al.Atrial fibrillation-induced cardiac troponin I release［J］.Int J Cardiol，2013，168（3）：2734-2737.

［8］Lippi G，Picanza A，F(xiàn)ormentini A，et al.The concentration of troponin I is increased in patients with acute-onset atrial fibrillation［J］.Int J Cardiol，2014，173（3）：579-580.

［9］ Anders B，Alonso A，Artemis D，et al.What does elevated high-sensitive troponin I in stroke patients mean：concomitant acute myocardial infarction or a marker for high-risk patients？［J］.Cerebrovasc Dis，2013，36（3）：211-217.

［10］Roffi M，Patrono C，Collet JP，et al.2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation：Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology（ESC）［J］.Eur Heart J，2015，37（3）：267-315.

［11］Arimoto T，Tada H，Igarashi M，et al.High washout rate of iodine-123-metaiodobenzylguanidine imaging predicts the outcome of catheter ablation of atrial fibrillation［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2011，22（12）：1297-1304.

［12］Chiu YT，Chen YT，Lin NN，et al.Sympathetic activity and myocardial damage after stimulation of dorsal medulla and vagotomy in a novel animal model［J］.Int J Cardiol，2005，100（3）：401-407.

［13］Osmancik P，Peroutka Z，Budera P，et al.Decreased apoptosis following successful ablation of atrial fibrillation［J］.Cardiology，2010，116（4）：302-307.

［14］Goette A，Bukowska A，Dobrev D，et al.Acute atrial tachyarrhythmia induces angiotensinⅡtype 1 receptor-mediated oxidative stress and microvascular flow abnormalities in the ventricles［J］.Eur Heart J，2009，30（11）：1411-1420.

［15］Thygesen K，Alpert JS，Jaffe AS，et al.Third universal definition of myocardial infarction［J］.Circulation，2012，126（16）：2020-2035.

［16］Conti A，Mariannini Y，Viviani G，et al.Abnormal troponin level as shortterm predictor of poor outcome in acute atrial fibrillation［J］.Am J Emerg Med，2013，31（4）：699-704.

［17］van den Bos EJ，Constantinescu AA，van Domburg RT，et al.Minor elevations in troponin I are associated with mortality and adverse cardiac events in patients with atrial fibrillation［J］.Eur Heart J，2011，32（5）：611-617.

［18］Otaki Y，Arimoto T，Takahashi H，et al.Prognostic value of myocardial damage markers in patients with chronic heart failure with atrial fibrillation［J］.Intern Med，2014，53（7）：661-668.

［19］Hijazi Z，Siegbahn A，Andersson U，et al.High-sensitivity troponinⅠforrisk assessment in patients with atrial fibrillation：insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation（ARISTOTLE）trial［J］.Circulation，2014，129（6）：625-634.

［20］Hijazi Z，Oldgren J，Andersson U，et al.Importance of persistent elevation of cardiac biomarkers in atrial fibrillation：a RE-LY substudy［J］.Heart，2014，100（15）：1193-1200.

［21］Hijazi Z，Siegbahn A，Andersson U，et al.Comparison of cardiac troponins Ⅰand T measured with high-sensitivity methods for evaluation of prognosis in atrial fibrillation：an ARISTOTLE substudy［J］.Clin Chem，2015，61（2）：368-378.

［22］Gage BF，Waterman AD，Shannon W，et al.Validation of clinical classification schemes for predicting stroke：results from the National Registry of Atrial Fibrillation［J］.JAMA，2001，285（22）：2864-2870.

［23］Lip GY，Nieuwlaat R，Pisters R，et al.Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach：the euro heart survey on atrial fibrillation［J］.Chest，2010，137（2）：263-272.

［24］Hijazi Z，Oldgren J，Andersson U，et al.Cardiac biomarkers are associated with an increased risk of stroke and death in patients with atrial fibrillation：a Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy（RE-LY）substudy［J］.Circulation，2012，125（13）：1605-1616.

［25］Omland T，Pfeffer MA，Solomon SD，et al.Prognostic value of cardiac troponinⅠmeasured with a highly sensitive assay in patients with stable coronary artery disease［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61（12）：1240-1249.

［26］Omland T，de Lemos JA，Sabatine MS，et al.A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease［J］.N Engl J Med，2009，361（26）：2538-2547.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.020

A

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