帕金森病抑郁機制研究進展

龍香花綜述，曾可斌審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科/重慶市神經病學重點實驗室，重慶400016）

帕金森病抑郁機制研究進展

龍香花綜述，曾可斌△審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科/重慶市神經病學重點實驗室，重慶400016）

帕金森病；抑郁；綜述

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一種好發于中老年人的中樞神經系統變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態異常等運動癥狀為主要表現；同時，患者還常伴許多非運動癥狀。抑郁作為其常見的癥狀之一，不僅給患者帶來情緒困擾，還可加重功能殘疾、加速認知功能惡化、降低生活質量、提高遠期死亡率。近年來，對帕金森病抑郁（depression in Parkinson′s disease，DPD）病因的研究眾多，本文就DPD的機制研究進展作一綜述。

1　心理社會機制

DPD患者可表現為輕中度抑郁及惡劣心境，少部分人可表現為重度抑郁，現有證據提示，心理社會因素可能與此有關。PD作為一種慢性致殘性疾病，其癥狀會隨著病程的延長而逐漸進展，社會功能及社會地位也會相應地下降，經長時間的壓力作用可能導致抑郁的發生。同時，患者的人格特點、社會狀況、可獲得的外界支持及已習得的防御機制均可能會影響他們對該類事件的反應［1］。但也有研究發現，PD患者抑郁癥狀出現的時間與運動障礙的自然病程并不平行，有的抑郁病程為PD病程的2倍甚至更多，提示神經退行性變不僅引發運動癥狀，也可能在此之前就已經對情緒存在干擾，抑郁可能是PD的危險因素之一［2］。

2　生物學機制

2.1神經解剖改變較主流的抑郁模型認為，中腦皮層及中腦邊緣通路多巴胺能神經元變性可導致眶額皮層功能障礙，進而影響到中縫背核的5-羥色胺（5-HT）神經元；通過溝狀束連接眶額與前顳葉皮層的基底節-顳葉-邊緣通路及眶額-基底節-丘腦通路可能與DPD有關［3］。DPD患者與不伴抑郁的PD（non-depressedParkinson′s disease，nDPD）患者相比，前者存在紋狀體多巴胺（dopamine，DA）轉運體大量丟失、額葉低灌注及尾狀核-額葉環路糖代謝降低現象［4］。一項由123I標記的DA轉運體單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）掃描顯示，DPD患者右側尾狀核DA轉運體明顯減少，可能與投射至該區域的腹側被蓋區DA能神經元變性有關［5］。體積磁共振成像研究結果提示，抑郁與皮質-邊緣網絡中的白質丟失呈正相關［6］。大量研究證據顯示，DPD患者存在多處腦內神經解剖改變，后續研究可能會有更多發現。

2.2神經遞質系統異常PD的特征性病理改變為黑質致密部DA能神經元變性及神經元內路易小體形成，現有的研究發現，PD患者的神經系統變性遠在中腦之外且涉及多個神經遞質系統，如去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-HT及乙酰膽堿能系統等。這些神經遞質參與情緒的調節，其改變與DPD的發生、發展密切相關。

2.2.1DA及NE系統DA參與情緒調節的許多環節。PD患者黑質紋狀體DA能神經元變性，可導致中腦-前額葉及中腦-邊緣系統等多條通路功能障礙。中腦-邊緣及中腦-前額葉DA通路異常與情感、認知及行為障礙有關［7］。中腦-邊緣通路DA功能減退可以引起快感缺失，中腦-前額葉通路DA信號轉導一次可導致情感淡漠［8］。來自18F-氟多巴PET研究證實，紋狀體多巴胺合成減少與未經治療的DPD相關［9］。除此之外，NE在DPD發病機制中也有重要作用。腦內去甲腎上腺素能神經元主要起源于藍斑，并由此廣泛投射至邊緣系統及其他腦區。DPD患者藍斑神經元變性明顯，導致NE大量減少，并引起注意力缺陷，影響認知、行為及執行功能［10］。

2.2.25-HT能系統5-HT是參與調節情緒的重要神經遞質，其神經元胞體主要發源于中縫核，分泌的5-HT作用在包括基底節在內的整個腦組織。Tan等［11］報道了中縫核及中縫背核5-HT能神經元軸突及細體丟失對PD患者的影響顯著，PD患者的抑郁可能和低水平的5-HT與基底節內網絡連接改變有關。伴重度抑郁的PD與nDPD患者相比，前者腦脊液中5-羥吲哚乙酸含量明顯降低［12］，但后續有文獻指出，腦脊液中任何生物胺水平的變化與DPD的嚴重程度無關。多數功能PET研究發現，PD患者紋狀體血清素轉運體蛋白（SERT）有所減少，同時，在眶額及扣帶回皮層、島葉、杏仁核和海馬等腦區SERT含量也有所降低，而部分研究也有相反結果［11］。用于檢測5-HT1A受體18F-MPPF的PET研究發現，DPD患者5-HT1A受體在包括右側島葉、左側海馬、眶額及溝回等邊緣區域中均有所減少［13］。但Sharp等［14］發現，伴抑郁的路易體癡呆患者其顳葉皮層的5-HT1A受體密度較非抑郁患者明顯增高，Scholtissen等［15］的研究還發現，PD患者運動前區5-HT2A受體數量（促進DA釋放的興奮性受體）也有升高，這可能是由于PD患者5-HT活動減低繼發的受體上調所致。研究結果的不一致性可能與受試者短期或長期應用抗抑郁藥物治療有關。

在晚期的PD患者中，中縫-紋狀體5-HT能神經元可能與DA的釋放關系密切。投射到紋狀體的中縫DA能神經末梢不僅參與DA的生成（含多巴脫羧酶），還參與DA的再攝取過程，通過這種途徑釋放的DA被人們稱為“假神經遞質”，其出現可能導致5-HT的移位進而使其在該部位含量減低，同時還影響5-HT的代謝［16-17］。目前多數研究提示，SERT及5-HT1A、5-HT2A的數量變化與DPD有關，但研究結果不相一致，還需進一步探索。

2.2.3膽堿能系統臨床及實驗室研究發現，中樞N型乙酰膽堿受體參與注意力、記憶力、認知等復雜的腦功能活動，該受體密度降低可能還參與了阿爾茨海默病和PD的發病過程。DPD及伴膽堿功能減退的PD患者與認知障礙之間的聯系提示，膽堿能神經功能缺陷可能與抑郁有關。Bohnen等［18］發現，DPD患者存在與認知功能相關的膽堿能皮層去神經現象。目前關于膽堿能與DPD的研究相對有限，需要進一步研究證實。

2.3腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）DBS治療PD運動癥狀所出現的情緒改變可能為研究抑郁提供了另一個途徑。晚期PD患者在接受DBS治療后可改善運動功能和生活質量，但自殺、激越、抑郁、躁狂等情感及行為異常并發癥也常在DBS治療后發生，相對于蒼白球或丘腦刺激而言，丘腦下刺激更易出現此類并發癥［19］。有假說認為，丘腦下刺激可能抑制了黑質網狀部、內側前額葉皮層及腹側蒼白球之間的5-HT傳遞［11］。相比于丘腦底核刺激存在加重抑郁的風險，蒼白球刺激可以改善PD患者的抑郁情緒［20］。

2.4α-突觸核蛋白及路易小體（Lewy body，LB）病變

目前認為，α-突觸核蛋白基因突變與家族性早發性PA關系密切；在散發性PA，纖維化的α-突觸核蛋白是LB的主要成分。海馬、基底核、中縫核及藍斑的神經元丟失均可導致抑郁的發生，LB廣泛存在于PD的中樞神經系統，相關研究顯示其可能與DPD有關。一項關于老年抑郁患者神經病理改變的前瞻性研究發現，在排除血管病變及癡呆后的153例老年抑郁癥患者中，其黑質及藍斑內發現了LB病變，其中所有中、重度黑質LB病變及存在藍斑受累的患者均罹患抑郁，提示這些部位的LB改變與抑郁相關［21］。PD患者中樞神經系統存在LB病變，但老年抑郁及DPD相關的病理基礎目前研究較少。

2.5基因PD患者一級親屬患抑郁癥的風險明顯升高，提示抑郁可能與家族易感性有關。目前尚未發現PD或抑郁相關的突變基因與DPD有特定關系。早期的一些小樣本研究指出，SLC6A4基因（5-HT轉運體基因）可能與抑郁有一定關系，隨后的一項大樣本研究發現，5-HT或DA轉運基因與DPD無關［22］，提示基因變異在PD的抑郁發病中可能并未發揮顯著作用。

2.6炎癥與應激、神經發生及神經營養因子新近的研究證據表明，炎癥遞質、皮質激素、神經營養因子等均參與了抑郁的病理、生理過程，這也可能與PD相關。Anderson等［23］發現，胃腸道及中樞性炎癥可能是PD病因及臨床表現的一部分，TNF-α and IL-1β等周圍性炎癥介質可使血腦屏障通透性增加，進而促進炎癥介質及炎癥細胞向中樞移位，激活膠質細胞、肥大細胞及一系列免疫炎性反應，促使DA及NE能神經元凋亡。持續的應激可通過糖皮質激素及其受體對細胞重塑、恢復能力及神經發生產生負調節作用，并參與抑郁的病理生理過程。重度抑郁與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的過度激活及負反饋調節減弱有關。HPA軸過度激活也出現在PD患者，但HPA軸在抑郁尤其是DPD患者中的具體作用還需進一步探討［24］。

成人海馬齒狀回、腦室下區/嗅球系統的新生神經元受多種因素的調控并參與記憶和嗅覺形成，神經發生過程受損與PD的常見癥狀相關，也參與PD的抑郁過程［25］。通過對長時間承受壓力、炎癥患者的觀察發現，以上因素可以通過激活轉錄因子如糖皮質激素受體及核因子κB從而使成年患者海馬區域的神經發生降低［26］。目前相關研究較少，需進一步發現。

腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophicfactor，BDNF）與PD及抑郁的病理生理也有一定關系。PD患者黑質中BDNF水平降低，抑郁患者海馬及血清也有同樣表現。Ricci等［27］發現，無論是與非抑郁患者還是健康對照組相比，DPD患者血漿BDNF水平均是減低的，經過抗抑郁治療后抑郁患者體內的BDNF水平可回復到正常水平。雖然目前相關的研究證據有限，但給作者對DPD的機制及治療研究提供了線索，后續還需進一步研究。

3　小結

抑郁在PD患者中非常常見，其可早于、同時或晚于PD的運動癥狀出現，雖然關于DPD的確切病因尚不明確，但神經解剖、神經遞質異常、炎癥、心理社會因素等均可能與DPD的發生、發展相關，更多的潛在機制有待進一步發現，以更好地為臨床治療提供依據。

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（2015-12-17）