甲狀腺微小乳頭狀癌治療方式探討

趙　朋 綜述，蘇新良審校（重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌乳腺外科，重慶400016）

甲狀腺微小乳頭狀癌治療方式探討

趙朋 綜述，蘇新良△審校
（重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌乳腺外科，重慶400016）

甲狀腺腫瘤/治療；乳頭狀瘤/治療；癌，小細胞/治療；導管消融術；淋巴結切除術；綜述

對甲狀腺微小癌的定義曾有過爭議，但較能夠達成共識的是世界衛生組織在1988年提出的定義：將瘤體最大直徑小于或等于10 mm的甲狀腺癌稱為微小癌，且無論有無淋巴結轉移。其中又以甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）最為常見［1］。由于甲狀腺微小癌絕大多數為乳頭狀癌，所以PTMC成為臨床研究熱點，然而對其治療方式一直存在較多爭議。焦點集中于是否需積極手術治療、手術治療時原發灶切除及淋巴結清掃范圍及術后的后續治療等方面。本文針對上述問題作一簡要綜述。

1　非手術治療

國外學者持有較為保守的觀點認為，多數PTMC處于亞臨床狀態，發病隱匿，患者甚至可終身帶瘤生存，不影響生存時間和生活質量，因此，不主張積極給予手術治療，建議隨訪觀察，待其出現進展后再給予手術治療也為時不晚，這樣既可避免過度醫療，也可減少喉返、喉上神經損傷，甲狀旁腺功能減退等手術并發癥對患者造成的傷害。日本學者對1 395例PTMC患者進行了研究，其中1055例給予手術治療，對340例進行了隨訪觀察（平均隨訪74個月）。結果顯示，340例隨訪患者中6.4%、15.9%患者在5、10年后腫瘤直徑增大超過3 mm以上，1.4%、3.4%患者在5、10年后出現新發轉移病灶，而在發現癌灶增大或出現轉移灶后再給予手術治療，患者預后與積極給予手術患者無明顯差異。因此，主張對無轉移、無癥狀的PTMC患者可不給予任何治療，只需積極隨訪觀察［1-2］。日本Kuma醫院也進行了類似研究，結果同樣發現，PTMC患者隨訪觀察中出現進展征象（如病灶增大或新出現頸部淋巴結轉移）后再給予手術治療也為時不晚［3］。

射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）的原理是插入結節內的電極針通過引入高頻交流電使結節內的極性分子和離子快速震動，相互間產生摩擦使電能轉化為熱能，高溫使結節凝固、壞死［4］。RFA可部分替代外科手術療法，廣泛應用于肝癌、腎細胞癌、肺癌等的治療中［5］。目前，在甲狀腺領域RFA還主要用于良性結節的治療，且效果較為肯定，對局部復發或遠處轉移或姑息性切除的手術風險高危的甲狀腺癌患者RFA亦可適用［6］。RFA是否適用于甲狀腺癌原發病灶的報道較少，且存在爭議。劉曉玲等［7］報道了9例接受RFA治療的PTMC患者的療效，9例患者均順利恢復，未出現并發癥，隨訪時間12～18個月，超聲造影檢查未見甲狀腺癌復發及其他異常影像學表現。但也有報道稱，RFA術后電極取出時可能將攜帶的殘余癌組織種植在所經孔道中，形成種植灶［8］。甲狀腺癌的治療不僅是處理原發病灶及淋巴結，后續的131碘及內分泌治療同等重要，而RFA只是針對單一結節治療，無法評估甲狀腺癌患者的危險分級，故作者認為，其在治療原發性甲狀腺癌方面作用有限。

2　手術治療

PTMC不等同于早期癌，雖然其分化較好、惡性程度低，但因其有“多中心”發生學說，有的早期即可出現頸部淋巴結及遠處轉移，故多數國內外學者傾向于早期積極給予手術治療，但手術切除范圍尚未達成一致意見［9］。

2.1原發灶的處理目前，常用手術方式主要有3種：患側腺葉聯合峽部切除術、雙側腺葉全切除術、患側腺葉全切除聯合對側近全切除術。

2.1.1患側腺葉聯合峽部切除術在原發病灶的處理方面患側腺葉聯合峽部切除術屬分化型甲狀腺癌（包括PTMC）的最小手術切除范圍。該術式可降低喉返神經損傷、永久性低鈣等并發癥發生率，又可避免全切除術后造成的甲狀腺功能低下。但施行該手術的PTMC患者需滿足以下條件：（1）頸部無放射史；（2）無淋巴結及遠處轉移；（3）無甲狀腺腺外侵犯；（4）無其他不良病理類型；（5）單發病灶。應注意PTMC有“多中心”發生的趨勢，行患側腺葉聯合峽部切除術可能殘留對側隱匿病灶，故術前需謹慎評估。

2.1.2雙側腺葉全切除術對已有淋巴結轉移的PTMC患者行雙側腺葉切除聯合頸淋巴結清掃術已基本達成共識，但對無淋巴結轉移（CN0）的PTMC患者有學者也支持積極地行全切除術，且許多西方國家已將雙側腺葉全切除術作為PTMC的常規手術方式［10］，其理由：（1）PTMC雖然體積小，但其生物學行為仍屬成熟的惡性腫瘤，且部分較早就可發生淋巴結，甚至遠處轉移；（2）PTMC具有多發病灶特點，He等［11］研究表明，PTMC患者中有36.3%為多灶性腫瘤，這些多發病灶是通過腺體內淋巴轉移而成，還是獨立的腫瘤其原因尚不清楚；（3）有些病灶隱匿，全切除術可避免這些病灶的遺留；（4）術后需行放射性碘治療的患者為提高131碘的療效要求切除盡可能多的腺體；（5）全切除術后可通過監測血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平對患者進行隨訪，監控腫瘤的復發和轉移。但有些學者對行雙側腺葉全切除術持反對態度，認為是過度醫療，且全切除術導致喉返神經損傷等并發癥發生率增高，患者術后需終身服用甲狀腺素片、生活質量差等。但作者認為，全切除術益大于弊，全切除術患者復發率明顯低于其他術式，經驗豐富的外科醫生可最大限度地降低神經損傷等并發癥的發生。

2.1.3患側腺葉全切除聯合對側近全切除術甲狀腺功能未必已完全了解，切除雙側腺葉后會使機體失去腺體的全部功能，而藥物又不一定能完全彌補，全切除術也增加了神經損傷等并發癥發生率，故有學者建議保留少許腺體，提出甲狀腺近全切除術。與全切除術比較，近全切除術優點是能保留少量腺體及功能，減少喉返神經及甲狀旁腺損傷。甲狀腺近全切除術是在切除甲狀腺時保留側面喉返神經進入環甲肌附近約1 g甲狀腺組織。也有相關研究支持這樣的術式，姜福全等［12］對227例甲癌患者的臨床資料進行了回顧性分析，提倡PTMC患者行甲狀腺近全切除術，結果顯示，與全切除術比較，患者生存率并無差異。

2.2頸部淋巴結清掃范圍頸淋巴結轉移是甲狀腺癌患者復發率增高及生存率降低的重要危險因素，為更好地區分頸部淋巴結，一直多沿用美國耳鼻喉頭頸外科基金協會修改定制的Ⅰ～Ⅵ區6個分區（組），目前，又將上縱隔淋巴結歸結為Ⅶ區，甲狀腺淋巴引流區域主要在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ區，其中Ⅵ、Ⅶ區又被稱為中央區。

2.2.1中央區淋巴結清掃（central compartment lymph node dissection，CCND）近年來，人們對中央區淋巴結越來越重視，甚至有學者將其稱為前哨淋巴結［13］。甲狀腺癌中央區淋巴結轉移率高，但因解剖位置較隱匿，術前評估有無轉移較困難。對術前影像學及臨床評估無轉移證據的PTMC患者（CN0）是否需預防性施行CCND。Caliskan等［14］對842例（CN0）PTMC患者行CCND，術后病理證實有218例（25.9%）存在同側中央區淋巴結轉移，故認為即使術前無證據表明有淋巴結轉移仍有必要行預防性CCND，且行CCND有助于確定腫瘤分期。So等［15］對551例頸部淋巴結評估陰性的PTMC患者行CCND，結果37.0%出現頸部淋巴結轉移，分析還發現，男性患者、腫瘤多灶性、有包膜外浸潤是PTMC頸部淋巴結轉移的高危因素，故建議PTMC患者需行預防性CCND，特別是上述高危人群。所以，多數學者建議，PTMC患者常規行預防性CCND，該術式也無須延長頸部切口。

2.2.2頸側區淋巴結清掃有研究顯示，中央區未發生淋巴結轉移時頸側區淋巴結轉移率為4.3%，而在中央區淋巴結發生轉移后頸側區淋巴結轉移率為45.5%［16］。故建議術中對中央區淋巴結進行活檢，若存在轉移則應選擇性進行頸側區淋巴結清掃。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區均屬于頸側區淋巴結，但是否均需要清掃。Lim等［17］對伴中央區淋巴結轉移的甲狀腺癌患者進行預防性擇區淋巴結清掃后進行數據統計分析發現，頸側區淋巴結轉移主要集中在Ⅲ、Ⅳ區；石嵐等［18］研究發現，甲狀腺乳頭狀癌易發生Ⅵ區淋巴結轉移，其次是Ⅲ、Ⅳ區，Ⅴ區較少發生轉移。故清掃的重點應該是Ⅲ、Ⅳ區，術中Ⅲ、Ⅳ區淋巴結活檢方法也簡單、易行，Ⅱ、Ⅴ區是否清掃可根據術中情況及術前影像學檢查結果決定。

3　術后的后續治療

3.1促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制治療甲狀腺癌術后內分泌治療是指通過口服一定劑量甲狀腺素使血清TSH抑制在正常低值或以下，這樣既可補充甲狀腺癌術后患者所缺乏的甲狀腺激素，防止甲狀腺功能低下的發生；也可抑制甲狀腺癌細胞生長，從而預防甲狀腺癌的復發和轉移［19］。分化型甲狀腺癌術后長期TSH抑制治療對高危患者可顯著降低疾病的局部復發和病死率。有研究表明，甲狀腺癌的相關死亡和復發與TSH水平呈正相關［20］。美國國立綜合癌癥網絡2012年《分化型甲狀腺癌診治指南》對TSH抑制治療的原則進行了相關推薦：（1）有殘余病灶或復發風險高危患者需將TSH抑制在0.1 mU/L以下，而對無病灶殘留證據且復發風險低危的患者應使TSH維持在正常變動范圍的低限。（2）風險低危但Tg陽性、超聲檢查正常的患者維持TSH為0.1～0.5 mU/L。（3）復查多年均無病生存者可使TSH維持在正常變動范圍內［21］。值得注意的是長期外源性甲狀腺激素的應用及TSH的抑制可導致患者出現亞臨床甲狀腺功能亢進癥及骨骼系統等并發癥，如心悸、失眠、心律失常、骨質疏松等，常規補充足量的鈣（1 200 mg/d）和維生素D（1 000 U/d）具有保護作用。所以，TSH抑制程度不僅要考慮其益處，還要注意潛在風險。

3.2放射性核素治療131碘治療包含2個層次：（1）清除術后殘留甲狀腺組織（簡稱清甲）；（2）清除手術不能切除的轉移灶（簡稱清灶）［22］。放射性碘（radioactive iodine，RAI）清甲有利于通過檢測血清Tg和131碘全身顯像監測甲狀腺癌患者術后疾病進展情況。美國甲狀腺學會建議［23］：對PTMC，無論單灶還是多灶，只要不伴高危因素（有遠處及淋巴結轉移、肉眼可見腺外浸潤），不推薦使用RAI治療。對伴高危因素的PTMC術后均需給予RAI治療。對RAI治療時間多數學者主張在術后3～4周，治療前不給予甲狀腺素替代治療，因為甲狀腺功能低下狀態可提高殘余甲狀腺組織攝碘率；但也有部分學者建議，術后給予甲狀腺激素替代治療后2～3個月給予RAI，理由是患者術后處于甲狀腺功能低下狀態不利于傷口愈合，此時給予131碘治療不利于組織修復［24］。

4　長期隨訪

對PTMC，非手術治療的主要措施是密切隨訪，隨訪的重要性不言而喻；而對給予手術治療的PTMC患者術后長期隨訪同等重要，目的在于對臨床治愈者實行監控，以便早期發現腫瘤復發及轉移，若懷疑存在腫瘤殘余或淋巴結轉移可及時給予殘余甲狀腺切除及頸淋巴結清掃等手術治療。彩色多普勒超聲檢查甲狀腺及區域淋巴結具有較高靈敏度，且具有方便、快捷、無放射性等特點，可作為隨訪的首選檢查方法［25］；Tg也是常用的隨訪指標，如術后Tg水平再次升高提示轉移或復發的可能［26］。

5　小　結

由于PTMC多數進展緩慢，預后較好，故其治療方式存在不少爭議。作者傾向于積極給予手術治療，但也要結合患者意愿。患側腺葉聯合峽部切除聯合患側CCND為最小的手術范圍，若術中發現中央區淋巴結轉移則需進行對側全切除及患側頸側區淋巴結清掃術，Ⅲ、Ⅳ區為常規清掃區域，Ⅱ、Ⅴ區是否清掃可結合術中Ⅲ、Ⅳ區腫大淋巴結情況及術前彩超檢查情況。存在淋巴結轉移而行甲狀腺全切除術的PTMC患者“手術治療、131碘、內分泌治療”三部曲的標準治療方式缺一不可。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.020

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1009-5519（2016）06-0858-03

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（2015-12-11）