GnRH-a與LNG-IUS在內異癥治療中的應用進展

唐玉蓮 綜述，周勤審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶400016）

GnRH-a與LNG-IUS在內異癥治療中的應用進展

唐玉蓮 綜述，周勤△審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶400016）

子宮內膜異位癥/治療；促性腺素釋放激素/治療應用；左炔諾孕酮/治療應用；宮內避孕器，銅；綜述

子宮內膜異位癥（內異癥）是指子宮內膜組織（腺體和間質）在子宮腔被覆蓋內膜及子宮以外的部分出現、生長、浸潤，反復出血，繼而引發疼痛、不孕及結節或包塊等［1］。內異癥是生育年齡婦女多發病、常見病，據統計發病率高達10%～15%［2］，嚴重影響患者生育能力和生活質量。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRH-a）與左炔諾孕酮宮內緩釋系統（levonorgestrel-releasingintrauterine system，LNGIUS）在內異癥的治療及控制復發方面應用廣泛，且各有特點。

1　GnRH-a、LNG-IUS治療內異癥的作用機制

1.1GnRH-a治療內異癥的作用機制臨床應用的GnRH-a是通過改變天然GnRH第6位或第10位氨基酸，使其活性較天然GnRH高數倍至百倍；初始使用時刺激下丘腦-垂體-卵巢軸，使雌激素水平升高，一過性可出現原有癥狀加重和陰道流血，稱之為點火效應（flareup）。當持續性應用時GnRH受體被耗竭，下丘腦-垂體-卵巢軸功能被抑制，垂體分泌促激素減少，從而卵巢分泌激素隨之下降甚至枯竭，造成體內假絕經狀態或所謂藥物性卵巢切除，起到治療作用［3］，引起的假絕經狀態也是其不良反應的關鍵所在。GnRH-a也可促進在位和異位內膜細胞凋亡。韓利偉等［4］研究結果顯示，GnRH-a通過作用于血管內皮生長因子使在位內膜凋亡。另外有研究表明，應用GnRH-a后檢測內膜中凋亡相關蛋白Bax、 Fas和Fas-L mRNA表達具有下降趨勢［5］。

1.2LNG-IUS治療內異癥的作用機制左炔諾孕酮是一種全合成高效孕激素，主要作用于下丘腦和垂體，使月經中期卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）高峰降低或消失，有明顯的抗雌激素作用，可使子宮內膜及腺體萎縮；LNG-IUS通過宮腔局部釋放左炔諾孕酮，使宮腔內孕激素水平遠高于血液中左炔諾孕酮的激素環境，子宮內膜及腺體萎縮，子宮內膜變?。煌瑫r伴炎癥或免疫細胞分布變化及重要活性酶、因子及功能受體改變等，這些觸類旁通的環節在發病機制中發揮了重要作用［6］，但尚有待于進一步研究證實。郎景和［7］提出有關內異癥病因的理論，即“在位內膜決定論”，是指不同人（罹患或不患內異癥）逆流經血中的內膜碎片能否在“異地”黏附、侵襲、生長，在位內膜的差異是根本原因，是發生內異癥的決定因素。應用LNG-IUS使在位內膜萎縮、月經量減少，將有力阻止內膜碎片的黏附、侵襲、生長，理論上講可從源頭控制內異癥。

2　GnRH-a治療內異癥的臨床應用情況

2.1GnRH-a治療內異癥的有效性內異癥的主要臨床癥狀是盆腔疼痛，發生率為70.00%～80.00%，表現為進行性痛經、性交痛、慢性盆腔疼痛、肛門墜痛等［1］，局部炎性反應和神經內分泌調節是內異癥盆腔疼痛的主要原因。GnRH-a可減輕炎性反應，使盆腔疼痛等癥狀迅速緩解，同時可抑制卵巢功能，可用于控制術后病灶復發。張團英等［8］對39例中重度內異癥患者進行保守手術治療后GnRH-a聯合反向添加療法組13例患者中術后疼痛癥狀完全緩解12例，復發1例；GnRH-a單藥組14例患者中疼痛癥狀完全緩解12例，部分緩解1例，復發1例；對照組12例患者中疼痛癥狀完全緩解6例，部分緩解2例，復發4例。表明應用GnRH-a治療盆腔疼痛療效顯著，同時說明因藥物不良反應給予反向添加不影響GnRH-a療效。在治療內異癥引起的不孕方面GnRH-a可能是通過改善患者盆腔內環境，抑制炎性細胞因子實現的。有研究顯示，對比重度內異癥患者中應用GnRH-a3個月者和未應用者的腹腔沖洗液顯示，應用GnRH-a者腹腔沖洗液中炎性細胞因子——白介素-8、PAPP-A、glycodelin-A和肝素結合細胞因子明顯降低［9］；解釋了GnRH-a促進懷孕的部分原因。有臨床試驗表明，229例內異癥伴不孕患者均行腹腔鏡保守治療，術后給予GnRH-a組妊娠率為69.70%，空白組為52.70%［10］。表明了GnRH-a治療內異癥引起不孕的有效性。在治療內異癥盆腔包塊方面術前給予GnRH-a通過抑制體內女性激素，達到藥物絕經狀態，縮小內異癥包塊、結節，減輕內異癥引起的盆腔粘連，從而使內異癥病灶更易完全切除，同時有利于降低手術難度，減少對正常卵巢組織及其他組織的破壞，減少術中出血及縮短手術時間，患者術后恢復更快，損傷更小，因內異癥引起的各種癥狀緩解更顯著。葉麗虹等［11］對117例卵巢子宮內膜異位囊腫患者術前給予GnRH-a 2個周期后行腹腔鏡內膜異位囊腫剝除術，其手術時間、術中出血量、術后排氣時間、術后6個月復發率較對照組低，且術后卵巢儲備功能、卵巢體積較對照組好；另外劉木彪等［12］也對58例內異癥Ⅳ期患者進行了手術治療，術后隨訪發現，術前給予GnRH-a治療3個月后手術者妊娠率、復發率、盆腔疼痛緩解率均高于未應用者。

2.2GnRH-a治療內異癥的局限性GnRH-a的局限性在于隨著應用的停止激素水平恢復正常，內膜復蘇，月經復潮，患者癥狀將再次出現，除非是部分圍絕經期女性應用后加速進入絕經期才能長久控制內異癥。Fedele等［13］對13例深部浸潤型內異癥（deep infiltrating endometriosis，DIE）患者給予6個月的GnRH-a治療，患者盆腔疼痛癥狀明顯緩解，但停用時患者疼痛復發，停用超過6個月經陰道超聲檢查病灶回復至用藥前大小。另外GnRH-a存在一系列不良反應，如潮熱、陰道干燥、性欲下降、失眠、抑郁、長期使用則有骨質丟失的可能等，盡管這些不良反應中有部分可通過反向添加治療方案加以解決，但必須說明反向添加療法的作用是有限的，正是這些不良反應限制了GnRH-a的長期應用。孫愛軍等［14］對30例因內異癥術后應用GnRH-a過程中發生潮熱、出汗患者接受持續1～8周的反向添加治療，其中有效21例，有效率達70.00%；但11例因使用GnRH-a發生骨痛患者接受同樣的治療，其中緩解2例，有效性為18.18%。此外GnRH-a可能存在導致不可逆骨質疏松的風險。國外有文獻報道，49例因內異癥給予GnRH-a治療6～24個月的婦女，每隔6個月進行一次腰椎和股骨的骨密度檢測，隨訪6年，最終隨訪到的45例婦女的骨密度結果提示，無論是否進行反向添加治療方案骨密度均下降，且下降程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）［15］。因此，目前建議GnRH-a的應用不超過6個月。

3　LNG-IUS治療內異癥的臨床應用情況

3.1LNG-IUS治療內異癥的有效性LNG-IUS通過使宮內形成高水平孕激素環境，抑制子宮內膜生長，從而控制內異癥，在治療手術難度大、有手術禁忌證或無手術意愿患者的盆腔疼痛方面應用廣泛。口服避孕藥、雄激素衍生物等也是通過抑制內膜達到治療內異癥的作用，雄激素衍生物因諸多不良反應目前應用已減少，與口服避孕藥比較，LNG-IUS具有明顯優勢。Xu等［16］研究結果顯示，48例復發性卵巢型內異癥患者中24例給予LNG-IUS處理者較24例給予口服避孕藥處理者卵巢異位囊腫消失所用時間更少，消失率更高，血清癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）下降程度更為顯著。另外LNG-IUS在DIE應用中也有其獨到之處。DIE是內異癥的一種，也稱為陰道直腸隔內異癥，病灶深在，粘連致密，術中損傷周圍組織、器官的可能性大，病灶切除率低，術后復發率高。對DIE的治療LNG-IUS效果尚可，國內外均有報道。Fedele等［17］對11例DIE患者給予安置LNG-IUS 12個月處理，比較應用LNG-IUS前后的癥狀包括嚴重痛經、盆腔疼痛、性交困難等及經陰道或直腸超聲檢查病灶大小，結果顯示，應用LNG-IUS后患者癥狀明顯好轉。另外宋楠等［18］對19例經病理檢查證實并結合“三合診”提示DIE患者應用LNG-IUS后隨訪病灶結節大小、CA125、各種疼痛癥狀均有明顯改善，甚至在痛經、性交痛等方面緩解率可高達100.00%。

3.2LNG-IUS治療內異癥的局限性LNG-IUS雖在長期控制內異癥方面較GnRH-a更具有優勢，但局限性在于迅速控制癥狀方面。Bayoqlu-Tekin等［19］進行了一項關于內異癥引起慢性疼痛的對比研究，隨訪3、6、12個月觀察視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）變化，結果顯示，單純應用LNG-IUS患者VAS無明顯變化，而單純應用GnRH-a 4個周期患者VAS評分明顯降低。充分說明LNG-IUS在迅速控制癥狀方面較GnRH-a弱。另外局限LNG-IUS臨床應用的還有其不良反應，如陰道點滴出血、閉經、卵巢性囊腫、痤瘡、體質量增加、陰道排液、LNG-IUS移位及脫落、子宮穿孔等［20］。其中表現得尤為突出是置環最初3～6個月陰道點滴出血，且目前尚未找到針對該項癥狀的特效藥物，只有隨安置時間延長癥狀會逐漸緩解，部分患者因而終止應用。LNG-IUS安置后出現閉經也較為常見，Baldaszti等［21］的一項關于LNGIUS可接受性的為期3年的研究結果顯示，從165例應用LNG-IUS患者中調查到至少56.00%患者出現過暫時性閉經，部分患者因此終止LNG-IUS的應用。

4　展望

在內異癥治療中GnRH-a與LNG-IUS均有不可替代的作用，且二者作用機制不盡相同，如Yamaguti等［22］進行的一項關于內異癥宮內止血效果對比研究結果顯示，LNG-IUS通過顯著減少凝血因子FⅧ引起出血，GnRH-a通過抗凝血酶（應用醋酸亮丙瑞林）增加引起出血，作用機制截然不同。如將二者聯合應用會擦出怎樣的火花呢？是否會出現增效效應呢？已有不少研究表明，內異癥保守手術治療后二者聯合應用對控制盆腔疼痛和術后復發較單一用藥更有效。方明珠等［23］對117例行腹腔鏡巧克力囊腫剝除術、腹腔內異癥病灶切除術、盆腔粘連分離術患者隨訪2年，術后單純應用GnRH-a 6個周期患者復發率為33.33%，術后立即安置LNG-IUS患者復發率為9.30%，術后給予GnRH-a 6個周期后安置LNG-IUS患者復發率為9.09%，提示LNG-IUS能有效控制復發，且效果較單用GnRH-a更佳；但應用GnRH-a患者痛經的VAS較單用LNG-IUS更低，充分說明GnRH-a可迅速控制癥狀，且說明了二者聯合的優勢，既避免了長期應用GnRH-a帶來的不良反應，也避免了單獨應用LNG-IUS作用緩慢的劣勢。

目前，內異癥保守手術治療后GnRH-a聯合LNGIUS應用效果肯定，可否繼續擴大這種聯合應用的適應證，如應用于以下情況：存在手術禁忌證患者，有手術指征而無手術意愿患者，病灶范圍較大、手術難度較大患者，病灶較小手術指征不強烈患者，既往因內異癥多次進行手術治療患者，暫無生育要求患者，已處于圍絕經期即將絕經患者等。這樣可緩解甚至完全緩解因內異癥帶來的各種疼痛不適，提高患者生活質量，同時使許多內異癥患者避免手術或多次手術，降低手術并發癥發生率，減輕患者經濟負擔。雖然目前尚缺乏對以上幾種情況采用GnRH-a聯合LNG-IUS治療方面的相關研究，但作者認為，GnRH-a與LNG-IUS聯合用于以上類型患者將取得較好的臨床效果，至于其有效性高低方面，如病灶是否繼續生長及生長快慢、盆腔疼痛是否緩解及緩解程度、是否能安全度過圍絕經期而避免手術等尚需臨床不斷探索。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.025

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（2015-12-17）