免疫抑制劑在血液系統疾病治療中的應用

王燁++陳勤奮

摘要 免疫抑制治療適用于免疫機制介導的血液病，如原發獲得性再生障礙性貧血、慢性獲得性純紅細胞再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血和原發性免疫性血小板減少癥等，可選用的免疫抑制劑包括糖皮質激素、抗胸腺細胞球蛋白、抗淋巴細胞球蛋白、環孢素A、靜脈注射用丙種球蛋白、硫唑嘌呤、環磷酰胺和利妥昔單抗等。本文介紹免疫抑制劑在上述4種常見血液病治療中的應用。

關鍵詞 免疫抑制劑 再生障礙性貧血 純紅細胞再生障礙性貧血 自身免疫性溶血性貧血 免疫性血小扳減少癥

中圖分類號：R979.5； R556； R558.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533（2016）01-0016-05

免疫抑制劑是一組合可抑制機體異常免疫反應的藥物，能通過影響機體的免疫應答和免疫病理反應而非特異性地抑制機體的免疫功能，或干擾核酸的代謝而促使DNA、RNA和蛋白質的合成發牛障礙，或直接抑制淋巴細胞、破壞抗體形成。免疫抑制劑豐要用于防止器官移植后的排異反應和治療自身免疫性疾病，其臨床應用自20世紀70年代發展起來后已取得了很大的進展。

免疫抑制劑在藥理學上通常分為8類：①中、短效糖皮質激素，如潑尼松、甲潑尼龍；②烷化劑，如環磷酰胺、苯丁酸氮芥；⑧抗代謝藥，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤、咪唑立賓；④核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑，如羥基脲、青霉胺、來氟米特；⑤植物藥，如雷公藤多苷、白芍總苷；⑥鈣調神經磷酸酶抑制劑，如環孢素A、霉酚酸酯；⑦哺乳動物雷帕霉素靶點抑制劑，如西羅莫司（srrohmus）、他克莫司（tacrolimus）、胍立莫司（guspenmus）；⑧牛物制劑和單克隆抗體，如抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）、莫羅單抗-CD3（muromonab-CD3）、達利珠單抗（daclizumab）、巴利昔單抗（basiliximab）、依法珠單抗（efalizumab）、那他珠單抗（natalizumab）。

在血液系統疾病治療中，施行異基因造血干細胞移植術（allogeneic hemopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）時需要使用糖皮質激素、抗淋巴細胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）、ATG、 環孢素A、甲氨蝶呤、環磷酰胺等進行強力的免疫抑制，以防止移植失敗以及防治移植物抗宿主病；對淋巴細胞性白血病和淋巴瘤等惡性血液病進行化療時需要使用糖皮質激素、環磷酰胺、甲氨蝶呤和利妥昔單抗（rituximab）等組成的化療方案；治療免疫機制介導的血液病如原發獲得性再牛障礙性貧血（aplastic anemia，AA）、慢性獲得性純紅細胞再牛障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）、自身免疫性溶血性貧血（automunune hemolyticanemia，AIHA）和原發性免疫性血小板減少癥（inununethrombocytopenia，ITP）等時需要選用免疫抑制劑治療。本文豐要介紹免疫抑制劑在原發獲得性AA、慢性獲得性PRCA、AIHA和原發性ITP治療中的應用。

1 治療原發獲得性AA

AA是一組由多種病因引起的骨髓造血功能衰竭綜合征，會致骨髓有核細胞增牛低下、紅骨髓總容量減少而代以脂肪髓，但骨髓中無惡性細胞浸潤、無廣泛網硬蛋白纖維增牛，臨床上豐要表現為全血細胞減少。AA分先天性和獲得性（占絕大多數）兩大類，獲得性AA義可分為原發性（占多數）和繼發性兩類，原發獲得性AA還可分為重型AA（severe AA，SAA）和非重型AA（non-severe AA，NSAA）兩型。T淋巴細胞異常活化、功能亢進造成的骨髓損傷、造血細胞凋亡和造血功能衰竭是原發獲得性AA的豐要發病機制。因此，能夠抑制T淋巴細胞功能的免疫抑制治療就成為促進骨髓造血功能恢復的豐要治療方法。

AA一旦被確診，就應明確其分類及程度，盡早治療。國內《實用內科學》和《再牛障礙性貧血診斷治療專家共識》均建議：①對年齡≥40歲或雖年齡<40歲、但無相合同胞供者的SAA患者，首選ATG/ALG聯合環孢素A進行強力的免疫抑制治療。②對依賴輸血的NSAA患者，選用環孢素A聯合促造血藥物（雄激素、造血牛長因子）治療。若治療6個月后仍無效，則同SAA進行強力的免疫抑制治療。③對不依賴輸血的NSAA患者，使用環孢素A和（或）促造血藥物治療。

ATG/ALG可能是通過解除抑制性T淋巴細胞對骨髓造血的抑制作用而產牛免疫抑制作用的。ATG/ALG有‘兔源ATG/ALG、馬源ATG/ALG和豬源ALG等不同制劑，其中兔源ATG/ALG的用藥劑量為3-5mg/ （kg·d），馬源ATG/ALG的用藥劑量為10-15mg/（kg·d），豬源ALG的用藥劑量為20-30mg/（kg·d）。對SAA患者，在進行過敏試驗后經靜脈滴注ATG/ALG，同時經另一靜脈同步滴注糖皮質激素，兩藥均每天持續滴注12-18h、連續治療5d。環孢素A豐要通過阻斷白介素一2受體的表達來阻止細胞毒T淋巴細胞的活化和增殖、抑制白介素一2和y-干擾素的產牛而產牛免疫抑制作用。環孢素A的口服劑量為3～5mg（kg·d），其可與ATG/ALG同步用藥，也可在停用糖皮質激素后再開始使用。治療NSAA時可單用環孢素A，也可聯合使用環孢素A和雄激素。環孢素A治療的目標血藥谷濃度應維持在150-250μg/L間。

Willis等復習了《Pubmed》收載的發表于1977年1月2014年6月間的所有有關免疫抑制劑治療AA的英文文獻，結果發現聯合使用ATG、糖皮質激素和環孢素A-線治療AA能提高反應率、降低復發率并改善患者的5年牛存期，其中聯合使用馬源ATG治療的療效優于聯合使用兔源ATG治療的療效。英國血液病學標準委員會（British Committee for Standards inHaematology）發表的2009年版《再牛障礙性貧血的診斷和治療指南》將聯合使用ATG和環孢素A免疫抑制治療作為無法施行同胞供者Allo-HSCT治療的SAA患者的首選和標準藥物療法，并指出該療法也適用于依賴輸血或因中性粒細胞缺乏而存在嚴重感染傾向的NSAA患者的治療。至于ATG，馬源ATG為標準用藥，兔源ATG為替代用藥。建議馬源ATG的用藥劑量為10mg/（kg·d），兔源ATG的用藥劑量為3.75mg/（kg·d），它們均以每天經靜脈緩慢滴注12-18h、連用Sd的方法使用。環孢素A應與ATG同時開始使用，用藥劑量為5mg/kg·d），成人和兒童需維持的血環孢素A谷濃度分別為150-250和100-150μg/L，達到最佳療效并至少維持治療12個月后再緩慢減量，每3個月減量1次，每次減量25mg/kg·d），期間定期檢測患者的血壓、肝和腎功能。美國血液病學學會推薦的免疫抑制治療方案與英國的相似。在上述免疫抑制治療方案的基礎上加用達那唑、霉酚酸酯、西羅莫司或造血牛長因子并不能改善治療的反應率以及疾病的復發率和克隆演變發牛率。

多項臨床研究顯示，對SAA和NSAA患者，聯合使用ATG和環孢素A免疫抑制治療的有效率為60% -80%，患者的5年牛存率為75%-85%，療效優于單用ATG治療SAA和單用環孢素A治療NSAA的療效。

2 治療慢性獲得性PRCA

PRCA是一組選擇性影響骨髓紅細胞系統前體細胞增殖及分化、導致單純紅細胞系統造血功能衰竭，但骨髓、巨核細胞和淋巴細胞系統均正常的貧血綜合征，臨床上較少見。PRCA可分為先天性和獲得性兩類，獲得性PRCA又可分為急性自限型和慢性型兩型。慢性獲得性PRCA由自身免疫機制引起，可通過T淋巴絀胞或NK細胞介導，少數系通過自身抗體介導。因此，對慢性獲得性PRCA，應盡早選用免疫抑制劑治療。

中華醫學會血液學分會紅細胞疾病（貧血）學組發表的《獲得性純紅細胞再牛障礙診斷與治療中國專家共識（2015年版）》推薦，慢性獲得性PRCA的治本治療方法為免疫抑制治療。其中，糖皮質激素是首選用藥（特別是對年輕的患者），常用的潑尼松用藥劑量為0.5-1.0mg/（kg·d），治療至紅細胞比容達35%后再逐漸減量至停用，有效率為30%-62%，復發患者再次使用仍有效。環孢素A是一線用藥，與糖皮質激素聯合治療可提高疾病的緩解率、降低復發率、延長患者的無病牛存期并減少輸血需求，有效率為65%-87%。對環孢素A禁忌或治療無效的患者，可選用細胞毒免疫抑制劑環磷酰胺治療，從小劑量開始用藥，逐漸加量至起效或骨髓抑制發牛后開始減量，于紅細胞比容恢復正常3-4個月后停用。單用環磷酰胺治療的有效率僅為7%-20%，故一般多聯合糖皮質激素治療。利妥昔單抗用于其他免疫抑制劑治療無效的PRCA患者的治療。

Sawada等復習了近年文獻后認為，原發性獲得性PRCA和基礎疾病未獲控制的繼發性獲得性PRCA患者都應接受免疫抑制治療。糖皮質激素在環孢素A上市前是治療PRCA的首選用藥，其治療患者在停藥后2年內的復發率雖達80%，但復發后再次使用糖皮質激素治療仍能獲得第2、第3次的緩解。環孢素A治療PRCA的緩解率（74%）優于糖皮質激素（60%），故其上市后已被推薦為一線用藥。對環孢素A禁忌或耐藥的患者可選用糖皮質激素或再聯合其他免疫抑制劑治療，其中環磷酰胺最為常用，其起始用藥劑量為50mg/d，如患者白細胞和血小板計數正常，則每周或每2周增加1次劑量50mg/d，直至最大用藥劑量150 mg/d，治療II-12周后開始起效，反應率為40%-60%。ATG、利妥昔單抗、阿倫珠單抗（alemtuzumab）和達利珠單抗多用于難治或對其他免疫抑制劑治療耐藥的PRCA患者治療。利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，能選擇性地殺滅B絀胞，推薦用藥方案為每周375mg/m?共治療4周。阿倫珠單抗是抗CD52單克隆抗體；達利珠單抗是抗白介素-2受體單克隆抗體。

3 治療AIHA

AIHA是B淋巴細胞功能異常亢進，產牛抗紅細胞自身抗體，后者與紅細胞膜表面的抗原結合，由此活化補體、激活巨噬細胞，使紅細胞破壞加速，或自身抗體促進補體與紅細胞的結合，使紅細胞壽命縮短，從而導致的一組獲得性溶血性貧血疾病。AIHA可分為溫和冷抗體型兩型，其中溫抗體型AIHA遠較冷抗體型AIHA多見。

對AIHA治療，目前尚無相關指南或共識發表。Lechner等認為，對溫抗體型AIHA的藥物治療應首選糖皮質激素，可口服潑尼松1.0mg/（kg·d）（或經靜脈滴注甲潑尼龍），治療至患者的紅細胞比容> 30%或血紅蛋白值>100g/L后開始減量，先數周內減量至20-30mg/d，同時小心監測患者的血紅蛋白值和網織紅細胞數，隨后再每個月減量2.5-5mg/d，減至5mg/d時維持治療3-4個月，若患者仍處持續緩解狀態，則可停藥。如以糖皮質激素治療3周還無效，應換用二線方案治療。二線方案包括脾切除術和使用利妥昔單抗治療，適用于對糖皮質激素治療耐藥以及使用糖皮質激素維持治療的劑量> 15mg/d的患者治療。利妥昔單抗的推薦用藥方案為每周375mg/m?共治療4周。如二線方案治療無效，還可選用其他免疫抑制劑如環磷酰胺、硫唑嘌呤等治療，但它們單用的有效率<30%，故多聯合糖皮質激素治療。有研究觀察到聯合使用霉酚酸酯和環孢素A治療的療效較好，但病例數偏少。

Zanella等通過檢索后發現，迄今有關AIHA治療的文獻僅有1篇臨床隨機研究和少量前瞻性的II期臨床試驗報告。糖皮質激素是溫抗體型AIHA治療的一線用藥，而脾切除術和利妥昔單抗則為一線用藥治療無效患者治療的二線方案。其他可選用的免疫抑制劑有硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素A、達那唑、霉酚酸酯和靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）。阿倫珠單抗可作為難治的原發性AIHA的最后治療選擇。

劉清池等以西羅莫司0.5-1.0 mg/d治療28例經潑尼松、環磷酰胺、長春新堿和環孢素A等免疫抑制劑治療后義復發的AIHA患者，結果發現有效率達78.6%。張小坤等以小劑量利妥昔單抗（每周1次100mg、連用4周）治療12例不宜用潑尼松治療的老年初診AIHA患者，結果顯示有效率達91.7%。

4 治療原發性ITP

原發性ITP既往稱為特發性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopemc purpura），是一種獲得性、免疫機制介導的血小板減少疾病，其患者的外周血小板計數<100×10⁹/L，但沒有其他可導致血小板減少的明顯誘因或基礎疾病。由于認識到該病本質上與免疫機制有關，而且部分患者無明顯的出血征象，故其病名已改為原發性ITP。原發性ITP的豐要發病機制為體液和細胞免疫介導的血小板過度破壞、巨核細胞數量和質量異常，致使血小板牛成相對不足。

原發性ITP的治療目標是控制患者的出血癥狀和減少血小板的破壞（不強調將血小板計數提高至正常水平），使患者不因出血而發牛危險，也不因過度治療而發牛嚴重副作用。2010年發表的《原發性免疫性血小板減少癥的研究和診治國際共識報告》建議，原發性ITP治療應遵循個體化原則，是否需要治療應考慮患者的期望、出血程度、是否有出血傾向的病因、是否有需特殊治療的并發癥、活動和牛活方式、對治療藥物的耐受性、對疾病負擔的擔憂或焦慮以及治療其他疾病的藥物會否增加出血的風險等。《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2012年版）》則建議，血小板計數≥30×10⁹/L、無出血表現且不從事增加出血危險的工作或活動的成人患者發牛出血的危險性較小，可暫予隨訪觀察。

《原發性免疫性血小板減少癥的研究和診治國際共識報告》推薦，對成人原發性ITP患者的一線治療藥物為糖皮質激素（潑尼松、地塞米松和甲潑尼龍）和IVIG。潑尼松的用藥劑量為0.5-2mg/（kg·d），治療2-4周；地塞米松的用藥劑量為40mg/d、連用4d，每2-4周重復1次，共治療1-4個療程；甲潑尼龍的用藥劑量為30mg（kg·d）、連用7 d；IVIG的用藥劑量為0.4g/k·d）、連用Sd或1.0g（kg·d）、連用l-2d。原發性ITP的二線治療方案除脾切除術外，推薦用藥包括：硫唑嘌呤1-2mg/（kg·d）；環孢素A5mg/（kg·d）、連用6d，隨后改為2.5-3mg/（kg·d）；環磷酰胺1-2mg/（kg·d），至少治療16周；達那唑400-800mg/d；氨苯砜75-100mg/d；霉酚酸酯2g/d，至少治療3-4周；利妥昔單抗每周1次375mg/㎡，共治療4周；促血小板牛成素（thrombopoietin，TPO）受體激動劑艾曲波帕（eltrombopag） 25-75mg/d；長春新堿1～2mg/周，總治療劑量為6mg。對經一、二線治療失敗的患者，推薦聯合使用一、二線治療藥物或使用阿倫珠單抗、或施行造血干細胞移植術等治療。《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2012年版）》也推薦，原發性ITP的一線治療藥物為糖皮質激素和IVIG，如給予口服潑尼松1.0mg/（kg·d）（或等效劑量的地塞米松或甲潑尼龍）治療，待血小板計數升至正常并穩定后再快速減量至<15mg/d繼續維持治療；也可口服大劑量地塞米松40mg/d、連用4d治療。IVIG的用藥劑量為0.4g/（kg·d）、連用Sd或1.0g/（kg·d）、連用l-2d。二線治療可施行脾切除術或給予藥物治療，如硫唑嘌呤100-150mg/d；環孢素A5mg/（kg·d）；利妥昔單抗每周1次375mg/㎡、共治療4次；長春新堿每周1次1.4mg/㎡、共治療3-6次；達那唑400-800mg/d；TPO或TPO受體激動劑。對一、二線治療無效的患者，可選用環磷酰胺、霉酚酸酯以及聯合使用一、二線治療藥物和施行造血干細胞移植術等治療。

隋濤等使用小劑量利妥昔單抗每周1次100mg、共4次治療26例經糖皮質激素和IVIG治療無效的成人原發性ITP患者，結果顯示有效率為61.6%。

5.治療其他血液系統疾病

5.1 治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmalnocturnal hemoglobinuria， PNH）

使用ATG/ALG和環孢素A等治療伴有骨髓增牛不良的AAPNH綜合征有一定療效（注意：ATG/ALG易誘發補體活化），但對經典型PNH治療無效。

5.2 治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）

ATG和環孢素A能通過抑制CD8細胞來調節MDS的免疫反應，治療方案為馬源ATG 15-40mg/kg·d）、連用4-5d或環孢素A3-5mg/（kg·d）、連用3-6個月，也可聯合使用此兩藥，適用于骨髓增牛低下、HLA-DR15陽性和T細胞免疫異常的患者治療，但原始細胞比例>5%、第7號染色體缺失或有復雜染色體等情況的患者不宜使用。

5.3 過敏性紫癜

免疫抑制劑適用于常規治療無效、特別是合并腎臟損害的患者治療，如口服環磷酰胺2.5mg/（kg·d）或硫唑嘌呤2.5mg/（kg·d）、連用4-6個月等，也可聯合使用免疫抑制劑和糖皮質激素治療。

5.4 噬血細胞綜合征

免疫抑制治療方案為：①初始治療（第1-8周），口服地塞米松10、5、2.5和1.25mg/（㎡·d）分別治療2、2、2和1周，第8周內繼續減量至停用；經靜脈滴注依托泊苷150mg/㎡，第1、2周每周2次、第3-8周每周1次；口服環孢素A6mg/（kg·d）。②繼續治療（第9-40周），口服地塞米松10mg/（㎡·d）共3d，隔周重復1次；經靜脈滴注依托泊苷150 mg/㎡，隔周重復1次；口服環孢素A6mg/kg·d）。③后續治療（第41周起），口服地塞米松和環孢素A。

5.5 血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombo-cytopemc purpura，TTP）

聯合使用血漿置換和利妥昔單抗每周1次375mg/㎡、連用4-8周治療可明顯減少TIP的復發；亦可使用長春新堿、環磷酰胺、環孢素A和IVIG等治療難治或復發的TIP患者。

5.6大顆粒淋巴細胞性白血病（large granular lympho-cytic leukemia， LGLL）

LGLL的進展緩慢，可使用環孢素A、環磷酰胺和糖皮質激素等治療。