慢性乙型重癥肝炎中西醫診療概況

程　剛，江應安，武渝忠

(1. 湖北省老河口市第一醫院，湖北 老河口 441800；2. 武漢大學人民醫院，湖北 武漢 430060)

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綜述

慢性乙型重癥肝炎中西醫診療概況

程剛1，江應安2，武渝忠1

(1. 湖北省老河口市第一醫院，湖北 老河口 441800；2. 武漢大學人民醫院，湖北 武漢 430060)

[關鍵詞]慢性乙型重癥肝炎；西醫綜合基礎治療；中醫藥辨證施治

慢性乙型重癥肝炎是我國肝衰竭患者的主要病因之一，慢性乙型重癥肝炎是HBV持續感染后再激活后，導致肝細胞大量壞死所致的肝衰竭綜合征，同時是肝臟疾病中預后最差的，病死率50%左右。對于該病臨床上單純以西醫或中醫藥治療的效果有一定的局限性，而中西醫結合治療將在很大程度上改變這一狀況。筆者將近年來臨床上中西醫治療慢性乙型重癥肝炎的進行綜述如下。

1發病病機

慢性乙型重癥肝炎臨床發病機制目前不十分清楚，主要是因機體的免疫功能嚴重失調，自身免疫反應明顯，特異性免疫反應增強所致。HBV感染引起宿主免疫反應異常是乙型肝炎重癥化發病機制的主要環節，是我國引起肝衰竭的首位原因[1]。免疫抑制劑是 HBV再激活的主要因素，是導致其發病的病理機制。大量病毒復制導致肝細胞營養耗竭，內毒素血癥釋放腫瘤壞死因子導致局部微循環障礙，肝細胞大量出血壞死；自由基變化可導致肝性腦病及相關并發癥發生。

2診斷標準

在2000年全國病毒性肝炎會議制定的《病毒性肝炎防治方案》中，把“重型肝炎”分為急性重型肝炎、亞急性重型肝炎和慢性重癥肝炎[2]。我國的重癥肝炎中以慢性重型為主，也就是慢性肝衰竭。2006年中華醫學會肝病學分會將肝衰竭分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、 慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭[3]。2012版肝衰竭診治指南中也分為4類[4]：①急性重型肝炎。本病發病迅速，起病15 d內，病情迅速惡化，主要表現為黃疸、嚴重消化道癥狀。即黃疸迅速加深，短時間內血清TBil超過171 μmol/L ；中毒癥狀明顯，極度乏力，出現精神和神經癥狀表現；查體四肢肌張力明顯增強，有肝臭味，肝震顫陽性；肝臟進行性縮小，伴有腹水；消化道癥狀加重，納差、惡心、厭油，頻繁嘔吐；有明顯出血傾向，皮膚黏膜和穿刺部位有出血點和癖斑；水電解質、酸堿平衡失調，腎功能不全。實驗室檢查：凝血酶原活動度(PTA)<40%、肝功異常、支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比例失調(<1)、膽堿酯酶活性明顯下降、出現膽酶分離現象、血漿鱟溶解物試驗陽性、血氨水平升高、血清白蛋白減少。肝臟穿刺活檢提示肝細胞有壞死。②亞急性重癥肝炎。急性肝炎起病，病程15～24 d，臨床表現較急性重型肝炎稍緩。③慢加急性重癥肝炎。在慢性肝炎基礎之上，在短時間內發生肝功能失代償的臨床表現。④慢性重型肝炎。除有上述診斷要點外，還有慢性基礎肝病，實驗室檢測同上，有慢性肝病體征。組織學診斷標準：急性重型肝炎水腫型以彌漫性肝細胞腫脹為主；壞死型可見肝細胞大量壞死，有廣泛的肝壞死，肝竇充血，有大量吞噬細胞浸潤。亞急性重型肝炎可見大片橋形壞死，網狀支架塌陷，膽管淤膽。慢加急性重癥肝炎可見在慢性損害基礎之上發生的肝細胞壞死。慢性重型肝炎有彌漫性肝纖維化及異常增生結節形成，肝細胞有大塊、亞大塊壞死。

3現代醫學治療要點及主要用藥

重型肝炎的基本治療方法有3種，即內科綜合藥物基礎治療、人工肝治療和肝移植手術。內科綜合治療是基礎，人工肝輔助治療，肝移植是在以上治療療效欠佳時，不得不選用的終末治療[5]。

3.1綜合治療注重早期治療，降低肝細胞壞死率，以及促進肝細胞再生，預防和治療各種并發癥，加強監護，維持患者生命，有條件時進行人工肝支持和肝移植。一般支持治療：一般要求絕對臥床休息，要穩定情緒，避免突然發力。營養療法：要保證足夠的熱量，成人2 000 cal/d(1 cal=4.2 J)以上,液體入量應限制在1 500～1 800 mL。出現肝腎綜合征，進液量應依據尿量計算。昏迷期間進低蛋白飲食，病情穩定后逐漸增加適量蛋白質。支持療法：應用白蛋白或新鮮血漿，以糾正低蛋白血癥，補充凝血因子。糾正水電解質紊亂，補充維生素。進行多環節藥物治療：①改善肝臟微循環障礙。肝細胞生長因子100～160 mg、 甘利欣150～200 mg、還原型谷胱甘肽1.2～1.8 g、維生素K 120～30 mg、門冬氨酸鉀鎂30 mL、多烯磷脂酰膽堿15～30 mL、硫普羅寧0.2～0.4 g。以上任選2～3種分別加5%～10%葡萄糖注射液中靜點，每日1次。前列腺素E1(PGE1)可保護肝細胞膜，抑制和清除免疫復合物，利膽作用明顯，有阻止膽紅素進一步升高的作用。②抗病毒治療。對于慢性重癥肝炎早期可采用有效的抗病毒治療，以阻止肝炎病毒的復制。如拉米夫定100 mg/d，或恩替卡韋0.5 mg/d對抑制HBV的復制具有良好的作用，且無明顯不良反應。③調節免疫功能的療法。胸腺素(肽)有調節免疫(抑制或增強)作用，一般可用80～120 mg加入10%葡萄糖注射液中靜點，或者a1胸腺因子1.6 mg皮下注射，每天1次，或1～2次每周。④腎上腺糖皮質激素療法。可抑制免疫復合物的形成，減少可能的危險因素；阻斷腸源性內毒素的產生和吸收：常用口服杜秘克15 mL，或乳果糖10～20 mL，每日2～3次。⑤改善微循環。后期在考慮瘀膽存在且凝血功能好轉時可應用復方丹參注射液20 mL/d或川芎嗉注射液150～200 mg/d靜脈滴注，有抗內毒素、活躍微循環、解除血小板聚集、阻止免疫復合物形成等作用。⑥并發癥預防和治療。糾正加重腦水腫的因素，如缺氧、低血壓、低鈉血癥、低血糖。早期給予高滲性脫水藥物，提高滲透壓，使腦組織脫水，常用20%甘露醇，每次1～2 g/kg，在20 min內快速滴完，一般4～6 h重復1次，以防止反跳，2次脫水劑之間也可用白蛋白等，以提高脫水效果。對于肝性腦病，首先去除誘因如出血、過度放腹水、感染等，可采用低蛋白飲食。口服乳果糖30～60 mL，恢復正常神經遞質用左旋多巴200～600 mg靜點，同時用支鏈氨基酸或肝安等維持氨基酸平衡，以谷氨酸鈉(鉀)、精氨酸、門冬氨酸鳥氨酸降低血氨。出血的治療：肝功能衰竭時，肝臟產生凝血因子功能下降，較容易易出現DIC，隨之可出現消化道出血，如嘔血、便血等。可用奧美拉唑40 mg，每日2次靜滴，預防和治療消化道出血。必要時輸新鮮血液、補充凝血因子。如患者有DIC時可考慮小劑量肝素50 mg溶于10%葡萄糖液500 mL內緩慢靜滴。繼發細菌感染的治療：重肝繼發感染率很高，如呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染、膽系感染、自發性細菌性腹膜炎等，抗生素使用宜早期、適量，療程要足夠長，選用肝腎毒性小的抗生素。常用的抗生素有第三代頭孢菌素、喹諾酮類、泰能等。最好根據細菌培養及藥敏試驗、感染性質、部位、范圍以及經濟條件等選用抗生素。注意厭氧菌或混合感染，必要時可用甲硝唑等。真菌感染者，可選用酮康唑等抗真菌藥。腹水及腹水感染的治療：肝功能衰竭時期，腹水因白蛋白合成減少、膠體滲透壓降低、水鈉潴留而產生。治療上針對性治療，每日或隔日補充白蛋白10 g或新鮮血漿200～400 mL、限制鈉鹽攝入和控制補液量外，應給予白蛋白10 g/d，或新鮮血漿200～400 mL。以及安體舒通和速尿的聯合應用。不可大量放腹水。腹水感染多因革蘭陰性菌所致，可針對性選用有效抗生素。門脈高壓的治療：重型肝炎肝細胞大量壞死使肝內血管腔縮小，故進一步加重肝血流阻力，所以應同時予血管活性藥物，可用心得安30～40 mg/d。急性腎功能不全的防治：其腎功能受損表現為一般為可逆性的腎小球濾過率下降。治療上可根據尿量情況而定，適當應用低右、白蛋白、血漿等改善腎臟血管的藥物。

3.2人工肝及肝移植治療人工肝的應用可清除內毒素血癥，降低血清總膽紅素、改善機體內環境等；原位肝移植是治療各種終末期肝病的有效方法。

3.3具體用藥①復方甘草酸苷注射液，治療各種急慢性肝炎。成人每日80～120 mg口服或靜滴，可依年齡、癥狀適當增減。藥理作用：抗炎癥作用，抗過敏作用，免疫調節作用，保護肝細胞損傷作用[6]。②還原型谷胱甘肽,用于各種原因引起的肝功能異常，成人通常每天1次，1.2～1.8 g靜脈注射。可依年齡、癥狀適當增減。藥理作用：具有活化氧化還原功能，從而激活SH酶以達到解毒作用[7]。③注射用多烯磷脂酰膽堿調節肝臟的能量平衡，促進肝組織再生，靜脈輸注每天10～20 mL[8]。④肝細胞促生長素，其活性成份提取于動物新鮮肝臟中具有生物活性的多肽水溶液，用于重型肝炎、慢性肝炎活動期、肝硬化的綜合治療，靜脈點滴，每次120 g加入10%葡萄糖注射液中，每天1次靜脈點滴，療程一般為4～8周。藥理作用：a.修復損傷的肝細胞，促進肝細胞再生，恢復肝功能。b.改善肝臟枯否細胞的吞噬功能，防止來自腸道的毒素對肝細胞的進一步損害[9]。⑤恩替卡韋是抗乙肝病毒的一線藥物，恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。劑量：成人和16歲以上青年口服，每天1次，每次0.5 mg。出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天1次，每次1.0 mg。恩替卡韋有很強抗病毒作用和很低的耐藥率，故成為慢性乙型肝炎首選抗病毒藥物，可以長期保護患者遠離耐藥困擾，強效持久地控制病情[9]。⑥拉米夫定是左旋核苷類似物，主要抑制病毒DNA鏈的合成和延長。適合治療年齡16歲或以上慢性乙型肝炎患者；拉米夫定可以長期服用。長期規范的治療可有效減少、延緩疾病進展[10]。⑦阿德福韋酯是無環磷酸酸類似物，能整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋酯有腎毒性，輕度腎損害(肌酐清除率≥50 mL/min)患者應密切觀察，中度和重度腎損害患者應立即停藥并應做相應處理[11]。

4中醫藥治療

慢性乙型重癥肝炎屬祖國學“黃疸”“疫黃”“昏迷”等范疇，主要病因是感受濕熱疫毒，濕熱疫毒侵犯中焦，或飲食不潔(節)，濕濁內生，郁而化熱，濕熱壅滯中焦，熏蒸肝膽；疫毒熾盛，充斥三焦，深入營血，病癥叢生；濕熱蘊毒內熾肝膽，耗傷氣陰，遷延日久，導致肝脾腎氣陰兩傷[12]。治法以扶正祛邪、清熱解毒、涼血活血為主。中西醫結合著名肝病專家汪承伯教授提出本病的病因病機為毒瘀蘊結、血瘀血熱，首創涼血化瘀法[3]。此后，涼血化瘀法成為中醫對乙型肝炎相關性肝衰竭黃疸論治的主要治法之一[14]。目前，已明確以清熱利濕、涼血解毒、活血化瘀、益氣健脾等為基本治法[15]。清熱利濕法：清熱解毒利濕法為重癥肝炎最基本治法之一。中醫清熱利濕法與抑制免疫損傷及炎癥細胞因子表達有一定聯系[16]。活血化瘀法：國內治療乙型重癥肝炎高黃疸癥大多從活血化瘀法論治。肝衰竭時肝細胞大量壞死，肝內微循環障礙，從而形成惡性循環，加重肝細胞壞死程度。通過活血化瘀法治療，可改善肝組織微循環、降低血液黏稠度及抗炎、解痙，以達到黃疸消退的目的[17]。肝衰竭時肝細胞凋亡，內毒素也應運而生，釋放大量炎癥因子，加劇肝內微循環障礙、肝細胞壞死。涼血解毒化瘀法已在國內廣泛運用，研究發現涼血解毒化瘀法可降低血清內毒素水平[18]。汪承柏教授針對該病也是以涼血活血為法，認為祛瘀生新、其黃自退，重用涼血活血藥治療高黃疸，如重用赤芍60～100 g治療慢性乙型重型肝炎，總有效率達85.5%[19]。 溫陽健脾法：為陰黃證主要治法，同時基于脾虛病機,強調該治法在疾病早期的運用。分析其作用機制可能為溫陽健脾法可通過平衡和調節抑炎癥細胞因子以提高機體細胞免疫功能[20]。陳斌等[21]研究表明，在內科綜合基礎治療上，結合中醫辨證施治治療慢性乙型重型肝炎，對提高臨床療效、減少并發癥、降低病死率等有優勢。

5總結

慢性乙型重癥肝炎是由乙肝病毒入侵后引起機體免疫損傷，在某些細胞因子及炎性遞質的作用下，引起肝細胞廣泛病變和大面積壞死[22]。目前認為以HBV持續感染的再激活所導致的肝細胞免疫病理損傷及T淋巴細胞毒性反應是慢性乙型重癥肝炎發病的主要機制[23-24]。西藥護肝和抗病毒治療可以減輕肝臟炎癥、壞死、纖維化并延緩疾病的進展[28]。人工肝治療在臨床上應用較普遍，對患者神經系統功能、血氨濃度和膽紅素指標有一定改善和恢復，為肝移植提供一定依據。祖國醫學根據臨床特征可歸為“黃疸”“急黃”“臌脹”“昏迷”等病證。中醫病因病機對其辨證論治有著至關重要的作用，“濕、熱、毒、瘀、虛”是主要病機。治療常用清熱解毒、活血化瘀、益氣養陰溫陽之法[25]。從黃疸論治發病機制認識是從“濕熱→瘀熱→脾虛”的衍變過程[26]，虛實夾雜伴隨疾病全程。應以“清熱利濕、涼血解毒、活血化瘀、溫陽健脾”等為基本治法[27]，以濕熱蘊結證、脾虛濕盛證、氣陰兩虛證3個證型為慢性乙型重癥肝炎中醫分型的主要證型進行論治，以中藥清熱解毒、益氣養陰、涼血活血，可清除免疫復合物、改善腸源性內毒素血癥、抗炎、促肝細胞再生、改善癥狀等，對本病均有明顯作用[28]。上述治法方藥中常用的敗醬草蒲公英、茵陳、黃芩、黃連清熱解毒；茯苓、薏苡仁清熱利濕；黨參、白術、麥冬、五味子等益氣養陰；丹參、丹皮、赤芍、郁金、地黃滋陰降火，涼血活血清瘀熱而退黃[29]；以上藥物除了有護肝降酶及退黃作用外，其中黃連、黃連、黃芪、丹參、丹皮、赤芍、蒲公英、敗醬草、茵陳還對HBV DNA有明顯抑制作用，黃芪、黨參、白術、五味子、麥冬、黃連、黃芪、地黃也有免疫調節作用[30]。郁金白術地黃白芍等可促進白蛋白的合成作用。丹參、丹皮、赤芍還可以改善肝內血液循環，防止微血內凝及改善凝血功能。

中西醫結合治療慢性乙型重型肝炎療效確切,在緩解患者臨床癥狀、促進黃疸消退、改善消化道癥狀、降低內毒素水平等方面都取得了較好的療效。但中西醫結合治療乙型重癥肝炎研究仍然存在一些問題，辨證標準及證候特點有待進一步認識和統一，相關性肝衰竭的文獻報導較少，臨床療效量化指標、評判標準不一，導致結論可信度有所降低，有待進一步研究探討。

6展望

在治療慢性乙型重型肝炎上，應該將西醫治療聯合中醫藥辨證施治緊密結合起來，才能取得更理想的療效。中西醫結合治療慢性乙型重型肝炎，在緩解患者臨床癥狀、促進黃疸消退、改善消化道癥狀、降低內毒素水平等方面都取得了較好的療效。但仍然存在一些問題，即中醫在辨證標準及證候特點有待進一步認識和統一，相關性肝衰竭的報道較少，臨床療效量化指標、評判標準不一，導致結論可信度有所降低。因此，臨床應該針對以上問題結合當地實際醫療狀況，做出相應努力。

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[收稿日期]2015-08-31

[中圖分類號]R373.21

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)12-1360-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.039