補陽還五湯聯合潑尼松對肺間質纖維化患者血漿TNF-α、IL-1β水平的影響

高衛星

(江蘇省泰興市中醫院，江蘇 泰興 225400)

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補陽還五湯聯合潑尼松對肺間質纖維化患者血漿TNF-α、IL-1β水平的影響

高衛星

(江蘇省泰興市中醫院，江蘇 泰興 225400)

[摘要]目的觀察補陽還五湯聯合潑尼松對肺間質纖維化患者血漿TNF-α、IL-1β水平的影響。方法將50例肺間質纖維化患者采用雙盲法隨機分為實驗組和對照組，每組25例。對照組給予潑尼松治療，實驗組給予補陽還五湯聯合潑尼松治療，持續治療6個月。觀察并記錄2組治療前后血漿TNF-α、IL-1β水平變化情況，胸部CT檢查病變吸收情況，記錄肺功能各項指標，并對2組患者治療效果進行分析。結果實驗組TNF-α、IL-1β水平較對照組明顯降低，實驗組病變吸收率遠高于對照組(P<0.05)，總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.05)。結論補陽還五湯聯合潑尼松治療肺間質纖維化可以有效改善TNF-α、IL-1β水平以及肺功能指標，提高病變吸收率，降低不良反應發生率。

[關鍵詞]補陽還五湯；潑尼松；肺間質纖維化；腫瘤壞死因子-α；白細胞介素-1β

肺間質纖維化是一組肺部彌漫性疾病，主要累及肺泡、肺間質以及細支氣管。目前對其病因和發病機制尚不明確，臨床治療該病的主要藥物是秋水仙堿、干擾素和糖皮質激素等，但是因其易使機體免疫能力下降，易引發繼發感染，且治療效果并不理想[1]。中醫認為肺間質纖維化可以歸屬于“肺痹”“肺痿”和“喘證”的范疇[2]，病程漫長，反復發作，多伴有咳嗽、氣喘，久病易導致臟腑陰陽失調虧虛之象。肺病虛損，導致腎氣虛弱，以致不能納氣歸元，氣逆于上，形成喘促。因此有中醫學者認為肺腎氣虛是肺間質纖維化發病的根本原因，補陽還五湯具有補氣、祛瘀和通絡的功效，可用于治療肺間質纖維化[3]。2013年10月—2014年10月筆者觀察了補陽還五湯聯合潑尼松治療肺間質纖維化患者的效果及其對TNF-α、IL-1β的影響，現將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時期收治的肺間質纖維化患者50例作為研究對象，均符合肺間質纖維化的臨床診斷標準及中醫證候診斷標準；年齡18周歲以上；患者及其家屬均知情并簽署本研究知情同意書。排除合并惡性腫瘤、肺結核者；合并精神類疾病或傳染病者；妊娠或哺乳期婦女；病情危重，隨時存在生命危險者；對本藥過敏或者不適宜長期服用本藥者。采用雙盲法將患者隨機分為實驗組和對照組，每組25例。實驗組男12例，女13例；年齡60～75(68.9±1.2)歲；特發性肺間質纖維化9例，并發干燥綜合征4例，系統性硬化病4例，類風濕關節炎3例，系統性紅斑狼瘡5例。對照組男13例，女12例；年齡60～75(68.5±1.3)歲；特發性肺間質纖維化8例，并發干燥綜合征5例，系統性硬化病3例，類風濕關節炎5例，系統性紅斑狼瘡4例。2組年齡、性別、病程及臨床表現等比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法對照組給予潑尼松0.5 mg/(kg·d)口服，持續4周后減量至0.25 mg/(kg·d)，持續8周后改為隔日口服潑尼松0.25 mg/kg 1次，連續服用6個月。同時進行抗感染和支氣管擴張等對癥支持治療。實驗組在對照組治療的基礎上配合服用補陽還五湯。方藥組成：黃芪30 g、黨參20 g、茯苓15 g、熟地黃10 g、白前10 g、川芎10 g、赤芍10 g、當歸10 g、桃仁10 g、地龍10 g、半夏10 g、白術10 g、紅花5 g、陳皮5 g、甘草5 g。頭煎20 min后取汁150 mL，二煎15 min后取汁150 mL，將300 mL混合后平均分為2份，早晚各服1份。持續15 d后，改服以下處方：黃芪15 g、南沙參15 g、太子參15 g，、山藥15 g、麥冬15 g、熟地黃12 g、白前10 g、川芎10 g、赤芍10 g、當歸10 g、桃仁10 g、地龍10 g、阿膠10 g、烏藥10 g、益智仁10 g、紅花5 g、甘草5 g。連續治療6個月。

1.3觀察指標①觀察并記錄2組治療前后血漿TNF-α、IL-1β水平。②胸部高分辨CT檢查病變吸收情況。根據胸部CT檢查結果分為完全吸收、部分吸收和未吸收3種情況，其中網格狀影或者網格狀小結節浸潤影現象全部消失為完全吸收，網格狀影或者網格狀小結節浸潤影部分消失為部分吸收；而網格狀影或者網格狀小結節浸潤影沒有消失或準則出現增多現象為未吸收[4]。總吸收人數=完全吸收人數+部分吸收人數。③觀察治療前后肺功能相關指標FVC、FEV1、FEV1/FVC以及DLCO變化情況。④不良反應發生情況。

1.4療效評定標準根據中華醫學會呼吸分會《特發性肺纖維化診斷和治療指南》[5]中相關標準進行療效判定。治愈：臨床癥狀如勞力性氣促、呼吸困難、咳嗽等消失或者基本消失，用力肺活量(FVC)大于200 mL或者大于10%。顯效：臨床癥狀有明顯改善，用力肺活量大于200 mL或者大于10%。有效：臨床表現有所好轉，用力肺活量小于200 mL或者小于10%。無效：臨床癥狀和體征沒有好轉，甚至惡化，用力肺活量下降超過200 mL或者10%。治療總有效以治愈+顯效+有效計算。

1.5統計學方法對所得數據資料均采用Microsoft Excel進行錄入，采用統計學軟件SPSS 18.0對數據進行分析處理。計數資料采用率表示，采用2檢驗；計量資料用±s表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.12組治療前后血漿TNF-α、IL-1β水平比較治療前2組血漿TNF-α、IL-1β水平相比差異無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組患者血漿TNF-α、IL-1β水平均顯著降低，且實驗組降低水平明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后血漿IL-6、TNF-α水平比較

2.22組病變吸收情況經過6個月的治療，胸部CT檢查實驗組病變總吸收率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組病變吸收情況比較　例(%)

2.32組治療前后肺功能指標比較2組治療前肺功能各項指標比較差異無統計學意義(P均<0.05)；治療后2組各指標均明顯改善(P均<0.05)，且實驗組改善情況明顯優于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療效果比較實驗組治療有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.52組不良反應發生情況比較實驗組胃潰瘍1例，骨質疏松1例，抵抗力下降1例，不良反應發生率為12%；對照組胃潰瘍3例，骨質疏松2例，抵抗力下降4例,不良反應發生率為36%。2組不良反應發生率比較差異有統計學意義(2=3.947,P<0.05)。

表3　2組肺功能指標比較±s)

續表

表4　2組治療效果比較　例(%)

3討論

肺間質纖維化是一種常見的間質性肺病,多發生在中老年人群中，男性發病率高于女性，平均發病年齡為65歲左右[6]。其病理特點為肺間質彌漫性浸潤、纖維素性滲出等，主要表現為呼吸困難、氣短、喘息、咳痰，臨床特點為低氧血癥、限制性通氣功能障礙以及慢性進行性加重的彌漫性肺間質纖維化，嚴重者可導致呼吸衰竭，影響患者生活質量和生命健康。

近年來，許多研究結果表明，肺間質纖維化和TNF-α、IL-1β的異常表達存在緊密的關系[7-8]。TNF-α是一種由單核-巨噬細胞激活并生成的細胞毒類因子，其主要作用是誘導其他細胞因子產生、刺激成纖維細胞增殖、介導炎癥反應等，與間質炎癥和肺纖維化的誘發和發展存在緊密關系。TNF-α可激活炎癥因子并促進其合成與分泌，在肺部聚集中性粒細胞，損傷血管內皮細胞，造成炎癥因子激活嗜酸性粒細胞和中性粒細胞，進而使其產生超氧化物，同時釋放出溶酶體酶，毒害肺間質細胞[9]。巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞聚集而成的纖維細胞作用明顯增強，細胞外基質沉淀明顯可見，最終導致肺纖維化發生。IL-1β可以增強黏附因子的分泌作用，促使白細胞進入肺間質，并促進肺成纖維化細胞生成膠原纖維[10]。其在肺間質纖維化的發病過程中既起到介導肺泡炎癥并產生損傷的作用，同時又促進肺組織發生過度修復。在肺纖維化患者血漿中可以檢測到TNF-α和IL-1β的含量水平都比較高，在肺組織損傷階段起到了至關重要的作用；也有研究證明二者在纖維細胞增殖中也起到重要的促進作用[11]。

臨床治療此種疾病的重點在于控制患者臨床癥狀，提高患者生活質量，延長患者的生存期。目前臨床治療肺間質纖維化的主要藥物是糖皮質激素潑尼松，其作用機制主要是通過肺泡組織炎癥反應，達到抑制肺泡巨噬細胞的生成，并減少巨噬細胞分泌細胞因子，最終達到延緩肺纖維化的進程。國外學者研究發現[12]，潑尼松處理存在TNF-α缺陷的轉基因小白鼠，可發現其肺間質纖維化程度明顯減輕。但該藥物易使機體免疫能力下降，引發繼發感染(如胃潰瘍)，還會引起體型改變和內分泌變化等。

補陽還五湯出自《醫林改錯》一書，是王清任所創的氣虛血瘀理論重要代表藥劑，具有補氣活血通絡的功效,其主要有黃芪、川芎、赤芍、當歸、桃仁、地龍和紅花等組成。方中以黃芪補氣，和活血化瘀藥物配合使用，可以起到益氣活血的功效；黃芪可以抑制氧自由基的產生，起到保護內皮細胞的作用，另外還可以改善細胞缺氧、缺血所導致的代謝障礙以及微循環障礙，抑制纖維細胞的產生、增殖，在很大程度上提高機體免疫力[13]；黃芪甲苷可以抑制組織蛋白酶的過度表達，保護肺組織上皮細胞和內皮細胞，減輕肺間質纖維化的程度。川芎中含有大量的川芎嗪，可以起到抗血小板聚集，并解散已經聚集的血小板的作用，同時阻礙生成肺泡間隔纖維增生灶，減輕纖維化程度，具有活血化瘀、抗炎癥的功用[14]。赤芍、紅花、當歸、杏仁、桃仁和益智仁可以有效改善血細胞的聚集性和變形性，減輕全血的黏度，改善微循環；地龍的有效成分蚓激酶可以改善體內血液循環，延長血栓形成時間，具有通筋活絡的作用，此藥方可以同時達到祛瘀、補氣、通絡的效用，這也正是治療肺間質纖維化所必需的。

本研究結果表明，補陽還五湯聯合潑尼松治療肺間質纖維化可以有效降低患者血漿TNF-α、IL-1β水平，提高病變吸收率，改善肺功能指標，從而增強治療效果，同時又可以改善因使用潑尼松治療產生大量不良反應的狀況。但是由于本研究納入樣本量較少，缺乏長期治療的效果的研究，有待隨訪觀察，為中醫藥治療肺間質纖維化開拓廣闊的道路。

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[收稿日期]2015-08-24

[中圖分類號]R563.9

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)12-1328-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.027