宮頸癌的靶向藥物治療研究進展

孫　瑤

(陜西省西安閻良630醫院，陜西 西安 710089)

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宮頸癌的靶向藥物治療研究進展

孫瑤

(陜西省西安閻良630醫院，陜西 西安 710089)

[關鍵詞]宮頸癌；靶向藥物治療；表皮生長因子受體抑制劑；血管內皮生長因子抑制劑；環氧合酶抑制劑

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，盡管手術、放化療等治療手段已經日趨成熟，但對晚期或轉移性宮頸癌療效仍不盡如人意。隨著現代分子生物學研究進展，宮頸癌的靶向藥物治療已經成為當前研究的熱點問題之一，也為晚期或轉移性宮頸癌的臨床治療提供了新的思路。分子靶向治療(molecular target therapy，MTT)是針對可能導致宮頸癌癌變環節，從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新生物治療模式[1-2]。目前主要藥物包括抑制表皮生長因子通路的藥物(吉非替尼、特羅凱)、抑制新生血管形成通路藥物以及小分子bcl-2抑制劑等。現將宮頸癌的靶向藥物治療情況綜述如下。

1表皮生長因子受體抑制劑(EGFR)

表皮生長因子受體通路是上皮細胞的基本信號通路，對維持細胞生長、增殖、存活等發揮主要作用。EGFR特異性單克隆抗體阻礙EGFR與配體結合，抑制受體酪氨酸激酶磷酸化，使EGFR內化，抑制腫瘤細胞生長。

1.1吉非替尼(Gefitinib)其可通過競爭性結合受體ATP結合區域方式特異性抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性，并使細胞周期停止在G0～G1交界期。相關研究證實，吉非替尼療效與EGFR表達水平密切相關，由于宮頸癌細胞存在EGFR高表達特性，其陽性表達率可高達90%以上，故應用吉非替尼治療宮頸癌療效顯著[3]。此外，吉非替尼抗腫瘤效果還與其他因素有關，如激活配體表達、二聚體形成配對物及EGFR信號傳導下游分子表達等[4]。目前有研究表明，應用高劑量的吉非替尼對宮頸癌細胞增殖有顯著的抑制效果，可考慮聯合應用放療作為治療晚期宮頸癌的主要治療手段，且前者可提高后者對宮頸癌細胞放射的敏感性[5]。劉俊麗等[6]利用MTT法檢測吉非替尼對宮頸鱗癌、腺癌細胞的增殖抑制作用，結果吉非替尼對二者均有良好的抑制效果，且與使用劑量呈現一定依賴性。羅曉梅等[7]探討了survivin基因沉默對宮頸癌細胞增殖對吉非替尼敏感度的影響，結果證實survivin基因沉默可增強宮頸癌細胞對吉非替尼化療的敏感度，提示survivin基因組與吉非替尼的序列作用有關。國外研究報道，在20例復發或轉移性宮頸癌治療中加用吉非替尼250 mg/d口服，療程為5個月，結果觀察組患者中位生存期較對照組提高了37.5%，且僅有1例患者出現了相關毒性反應，證實吉非替尼在復發或轉移性宮頸癌治療中安全有效[8]。

1.2厄洛替尼(Eriotinib)其可通過在細胞內與三磷酸腺苷競爭結合受體酪氨酸激酶的胞內區催化部分，抑制磷酸化反應，從而阻滯向下游增殖信號傳導，抑制腫瘤細胞配體依賴或胚體外依賴HER-1/EGFR的活性，達到抑制癌細胞增殖的作用[9]。部分試驗結果證實應用該藥物與化療方案聯用可增加反應率和患者生存期，對于胰腺癌、頭頸部腫瘤、轉移性腎癌、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤均表現出可喜療效[10]。 國內尚未見應用厄洛替尼治療宮頸癌的文獻報道，國外有研究稱，聯合應用厄洛替尼、順鉑同步放化療治療晚期宮頸癌，平均治療時間為77 d，平均隨訪63.2個月，結果53例患者(95.1%)呈現臨床緩解，3年累計生存率為82.3%，且大部分患者對該項治療耐受性良好，無明顯不良反應發生[11]。

1.3伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，可選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞，抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)、c-kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。Kummel等[12]對16例新鮮分離的宮頸癌細胞分別進行8種不同藥物的藥敏性實驗，結果發現宮頸癌細胞對伊馬替尼的敏感性為67%，并對各期宮頸癌細胞均有效，提示伊馬替尼可作為當前治療各期宮頸癌的選擇性藥物之一。

1.4西妥昔單抗(Cetuximab)可通過與表達EGFR的癌細胞胞外片斷結合，抑制腺病毒結合和受體激活，由此抑制EGFR的下游信號傳導，從而阻斷癌細胞生長和復制功能。基于宮頸癌腫瘤細胞存在EGFR過度表達特征，而西妥昔單抗與放療結合后可提高后者療效，已有個別研究報道證實該藥物對宮頸癌有一定療效。鄧克紅等[13]將西妥昔單抗與奈達鉑聯合應用觀察對宮頸癌Hela細胞增殖的影響，結果西妥昔單抗單藥并不能抑制Hela細胞增殖,且也與藥物濃度、使用時間無相關性，而奈達鉑單藥對Hela細胞有明顯抑制作用，二者聯合應用則使奈達鉑抑制Hela細胞作用明顯增強，結論為西妥昔單抗可增強Hela細胞對奈達鉑化療的敏感性。

1.5帕尼單抗為一種完全人源化的單克隆抗體，其與EGFR有高度親和力，可抑制EGFR磷酸化下調細胞表面受體的表達，抑制腫瘤細胞的增殖。在Ⅲ期研究中，231例晚期宮頸癌患者隨機分配接受帕尼單抗的治療，中位隨訪時間為35周，與對照組相比，2組患者總生存期相當，但帕尼單抗組疾病進展率更低46%(P<0.000 1)[14]。

2血管內皮生長因子抑制劑(VEGF)

血管內皮生長因子是一種與肝素結合的糖蛋白，從屬于一個包括生長因子和血小板生長因子的亞家族。VEGF可通過激活一系列信號通路，直接刺激血管形成，導致血管內皮細胞增殖、血管內皮細胞遷移、不成熟內皮細胞生存、血管通透性增加，這些因素對多數腫瘤的生長和轉移至關重要[15]。因此，靶向VEGF將可能一直血管形成，并對腫瘤血管結構產生其他影響，同時對健康組織的正常血管結構沒有影響。

2.1貝伐單抗(Bevacizumab)為第一個被美國FDA批準的通過抑制血管生成發揮抗癌作用的新藥，其可阻斷所有變異型VEGF與它們受體的結合。多數臨床前期研究提示，聯合貝伐單抗和放、化療具有額外的抗腫瘤效應，在一項研究中，聯合治療在宮頸癌中抑制腫瘤細胞呈現疊加效應，提示抗VEGF治療可抑制VEGF對腫瘤血管結構的增強通透性作用，以增強氧供，從而降低對放療的耐藥性[16]。

2.2舒尼替尼(Sunitinib)可抑制多個受體酪氨酸激酶，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型體內實驗中，舒尼替尼可抑制多個受體酪氨酸激酶的磷酸化進程，在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或導致腫瘤消退，和/或抑制腫瘤轉移作用[17]。在一項Ⅱ期臨床實驗中，應用舒尼替尼治療中晚期和轉移性宮頸癌，用藥4周后評價客觀緩解率和中位生存期，結果單用舒尼替尼組中位無病生存期為3.5個月，而聯用放化療治療組中位無病生存期為7.4個月，表明舒尼替尼聯合傳統放化療可提高抗癌效果，而單用治療則效果較差[18]。

2.3帕唑帕尼(pazopanib)為血管內皮生長因子受體(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)-1和-3、細胞因子受體(Kit)的一種多酪氨酸激酶抑制劑。在體外，帕唑帕尼可抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR受體的配體誘導的自身磷酸化；在體內，帕唑帕尼可抑制在小鼠肺中VEGF誘導的VEGFR-2磷酸化[19]。在一項應用帕唑帕尼、拉帕替尼單藥或聯合治療晚期宮頸癌的Ⅲ期臨床試驗中顯示[20]，帕唑帕尼單藥治療、聯合治療組均可明顯增加無病生存期，但總生存期差異無統計學意義，且臨床不良反應主要為腹瀉，未見嚴重毒副反應，提示帕唑帕尼在晚期宮頸癌治療中具有較好療效，且安全性較佳。

3環氧合酶(COX-2)抑制劑

有研究表明，COX-2潛在地介導了腫瘤的發生和發展，其可能是通過對細胞的凋亡、血管生成和腫瘤細胞的浸潤而發揮作用的；而COX-2過度表達可抑制外源性凋亡通路，后者是通過抑制轉錄細胞膜死亡受體(DR)-5在人癌細胞中表達而實現的[21]。另外，COX-2對血管生成、細胞的凋亡和腫瘤細胞的浸潤也發生影響。COX-2的過度表達可使機體對細胞凋亡產生抵抗，這與腫瘤的抑制和退變有關。有研究發現，COX-2在宮頸癌機體中表達明顯，其可能與COX-2轉錄激活EGFR的激酶途徑促進腫瘤進程有關[22]。塞來昔布為第一個用于臨床的高選擇性COX-2抑制劑，其對COX-2的抑制作用比對COX-1的抑制作用強375倍，在治療濃度時，其可最大限度地抑制COX-2的產生和合成[23]。盡管塞來昔布產生抗腫瘤效應的機制尚未完全清楚，但目前已有資料表明，小劑量應用塞來昔布所發揮的細胞凋亡調節率與腫瘤抑制和退變有關[24]。Herrera等[25]對塞來昔布聯合放化療治療局部晚期宮頸癌進行了臨床觀察，結果聯合治療組患者中位生存期與放化療組相當，但第1年反應率高于后者，提示塞來昔布需與放化療聯合治療以發揮抗腫瘤效果。

4小結

除上述藥物外，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDACIs)、蛋白酶體抑制劑、微RNA(microRNA)和抗病毒制劑等靶向藥物均在臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗階段，尚未正式投入臨床應用[26]。目前，盡管已有不少靶向治療藥物在惡性腫瘤的治療中發揮重要作用，如肺癌、直腸癌、乳腺癌等，但對宮頸癌的治療尚處于起步階段。人們對宮頸癌的具體發病機制尚不完全清楚，想要找到準確而有效的靶向藥物十分困難，盡管如此，靶向藥物的出現無疑為晚期宮頸癌和轉移性宮頸癌的臨床治療帶來了新的希望，其與傳統藥物和放化療聯合治療有望成為當前治療晚期和轉移性宮頸癌的最佳方案之一。

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[收稿日期]2015-12-30

[中圖分類號]R737.33

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)12-1366-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.041