基于樣本熵算法的早產兒敗血癥發病預測模型探索

張世翌，劉志偉，王翼，潘鋼

基于樣本熵算法的早產兒敗血癥發病預測模型探索

張世翌，劉志偉，王翼，潘鋼

針對早產兒患敗血癥幾率較高但傳統診斷較為滯后，易造成永久神經損傷的問題，提出了基于樣本熵算法的早產兒敗血癥發病預測模型。將樣本熵算法應用于心率變異分析，并根據心率數據特點優化選擇了算法參數；然后，分析了基于本算法得出的樣本熵變化與新生兒敗血癥發病的關聯性和預測作用。結果表明，模型對于早產兒敗血癥發病預測結果與實際病程相符，對進一步研究提供了方向。

新生兒敗血癥；預測模型；心率變異性分析；樣本熵

0 引言

早產兒患敗血癥的幾率較高，伴隨著永久神經損傷的風險的同時，還有近20%的死亡率[1]，而傳統的診斷往往是在患兒出現嚴重的癥狀之后才能確診。如果能提早預測其發病并在臨床癥狀出現之前就進行目標導向的治療，將無疑大大提高存活率和治愈率。心率特性是重要的臨床監護特征，國外研究顯示，患兒心率在敗血癥發生前有變異性下降以及瞬時心跳減速的特性。預測監護即在敗血癥發病之前，對患兒心率進行持續監測，并通過計算模型對數據進行自動分析，預測發生敗血癥的幾率[2]。

本文結合我國新生兒臨床心電監護數據，對基于多參數融合的早產兒敗血癥發病預測模型進行研究。通過國際和平婦幼保健院新生兒重癥監護室（Neonatal Intensive Care Unit，NICU）數據采集平臺輸出心率數據，并在此基礎上設計基于樣本熵算法的心率分析算法，配合臨床診斷，評估樣本熵變化與新生兒敗血癥發病的關聯性，為以后在國內實現早產兒敗血癥全自動預測性監護系統奠基。

1 新生兒敗血癥發病預測模型

與新生兒敗血癥相關的影響因子包括胎齡、出生體重、年齡等，利用這些參數計算發病幾率，我們稱其為靜態模型[2]。靜態模型的準確度對原始數據有很強依賴，所以往往不能具有很好的普適性。為了克服靜態模型的缺點，考慮利用心率變異、呼吸率和氧飽和等的特征來預測發病幾率，則稱為動態模型。國內對于基于動態模型的敗血癥預測研究進展很少，尤其是在研究心率變異的領域更幾乎是空白。本文致力于搭建基于心率檢測的新生兒敗血癥預測動態模型。

心率變異性（Heart Rate Variability，HRV）是指竇房結在自主神經調節下瞬時心率的微小漲落。中樞神經系統、呼吸活動以及由壓力、化學感受器傳入的心血管反射活動等均對其有影響[3,4]。在敗血癥血液培養確診前24到前12小時，心率變異性降低，并且伴隨著心率暫態減速，通過檢測心率特性的改變能實時地預測敗血癥的發生。然而，雖然心率在ICU一直持續不斷地被監測著，但即使暫態減速時，心率也沒有低到足夠觸及心動過緩警報的地步，所以僅僅依賴絕對值閾值往往不能提供有效的診斷參考。為了反映心率變異的情況，目前已有的分析方向包括時域分析（SDNN、SDANN等）、頻域分析（總功率、低頻高頻成分等）和散點圖分析（Poincare散點圖、Lag散點圖等）[5]。而國外有研究顯示，一些連續測量算法應用在心電信號評估上會有相對更好的效果，比如樣本熵算法和樣本非對稱性算法[3]。

1.1 樣本熵算法

生理信號蘊含的非線性復雜度信息的多少與生理系統的功能狀態密切相關，而熵測度算法由于需要的數據量較少（只需約100到5000個數據即可得出穩定的熵值），在短時生理信號尤其是相對數量眾多、采集方便的心率信號的非線性復雜度分析中，有很好的效果。熵的概念是定量說明信號中信息重復性，熵值大說明信號中隨機性或不規則信息較明顯 ，反之信號較規則。熵算法中，以Pincus提出的近似熵(Approximate Entropy，ApEn)應用最為廣泛。而樣本熵則是Richman等提出的一種新的旨在降低ApEn誤差的時間序列復雜性測法，它比近似熵算法有更好的無偏性，計算時間更短，且很大程度上獨立于數據記錄的長度，結果保持相對的一致性[4]。簡單描述樣本熵，就是求一種條件概率——若兩個窗寬為m的序列相似，則在容差r允許的范圍內，在下一點依然相似的概率。具體算法描述如下：

（1）原時間序列抽取模板連續點：設時間序列X=｛x1,x2,…,xN｝，依次取于m個連續點組成矢量Ym(i)=｛xi,xi+1,…,xi+m-1｝,i=1～(N-m+1)，共有N-m+1個m維矢量。

（2）計算矢量間距離：定義矢量Ym(i)與Ym(j)之間的距離d［Ym(i),Ym(j)］=max(|xi+κ-xj+κ|)，其中k= 0～(m-1)，i,j=1～(N-m+1)，i≠j。

（3）設定容差閾值，r=HσX，其中σX為時間序列的標準差，H為增益因子。對于N-m+1個m維矢量，統計不包含元素Ym(i)在內的N-m個矢量中與元素Ym(i)的距離小于閾值r的元素數目，記為模板匹配數Nm(i)，并計算Nm(i)與距離總數N-m的比值，記為，對所有的i=1～(N-m+1)，求的均值，記為：

（4）將空間維數增加至m+1，依照上述步驟重新計算Bm+1(r)。

（5）則時間序列的樣本熵為：

對于序列元素個數N為有限數的時間序列，按照上述步驟得到的樣本熵為：

2.2 參數選擇

對于心率數據，調用樣本熵算法計算的結果在時間尺度上是較為密集而離散的數據，為了更直觀地表現樣本熵值的變化趨勢，需要進一步平滑處理樣本熵，用90%均線來反映以6小時為間隔的變化趨勢。典型的樣本熵、90%均線混合記錄圖如圖1所示：

圖1 樣本熵（實線）和百分之九十均線（空心點連線）

其中實線表示樣本熵SampEn，空心圓表示此前12小時的90%均值，即：將待統計樣本熵由小到大排列，排在90%處的數值作為該值，每隔6小時統計一次，以形成90%均線。選取這個指標是因為，單純的均值上下波動不明顯，不能很好地對應病情變化，而它能反映前一段時間樣本熵高值的變化趨勢，經驗證發現與病情密切相關；同時，90%極大值也避免了選取幅值波動劇烈、個別值過大的最大值而導致的過分靈敏。

盡管樣本熵算法實現起來不算困難，但SampEn的值顯然與抽取窗寬m和容差閾值r兩個參數的取值有關。選取較小的m（短模板）和較大的r(寬容差)，可以讓匹配結果數增加。但是，當r增加，匹配數將上升，SampEn將在各個點趨于0，這意味著序列的顯著變化特征（如心率暫態減速尖峰）都可能識別不出來；而當m減小，那些不適合在精細尺度觀察的特征（如大規模心率減速）也就會容易被忽略。基于這些原因，參數的具體取值還沒有一個最佳確值，Richman的研究提供了一個優化的范圍，對于100點到5000點長度之間的序列，r取0.1到0.25倍序列標準差，m取1或2[9]?？紤]本文研究對象為間隔5s的心率數據，對一組數據做控制變量的參數調試。

在r=0.2*SD條件下，分別選取m=1,2,3,4，結果如圖2所示：

圖2 r=0.2，m=1,2,3,4樣本熵結果對比

m=1和2時，樣本熵波動范圍很小，而m=4時，樣本熵波動范圍太大。所以折衷選擇m=3。

在m=3的條件下，分別選取r=(0.1,0.15,0.2,0.25)*SD，結果如圖3所示：

圖3 m=3，r=0.1,0.15,0.2,0.25樣本熵結果對比

r=0.1時，波動幅度較大，且有高峰毛刺，這對于研究下降趨勢來說是很不利的。r=0.15時，波幅有所收斂，效果較好。r=0.2時，波幅進一步收斂，效果最好。r=0.25時，大量樣本熵下探低處，大大削弱擬合曲線的下降趨勢。所以選擇r=0.2。

綜上，參數m=3，r=0.2*SD，既能反映不同時間樣本熵的波動，又能保證擬合曲線的趨勢相對明顯。

1.3 模型搭建

采集心率數據。選擇在國際婦幼兒童保健院出生的合適對象，滿足胎齡小于34周，或者體重小于1800克的條件，連續監測心率并記錄。

對數據進行預處理。原始心率數據采集間隔為5秒，考慮分為300個點一組，以類比4096個RR間期（此處來源于文獻），約25分鐘。對于末尾不足300的，做補零處理。

調用樣本熵計算程序對每一組求值。算法參數為m=3,r=0.2*SD。由于算法本身的特點，結果可能出現除無意義或者無窮大的值，需要剔除，剔除過后等效于數據缺失，有文獻表明，缺失數據點對于樣本熵變化趨勢研究影響較小[6]。

計算90%均值，表征該點前六小時的樣本熵變化情況。

對上述均值折線做高次多項式擬合，更加平滑直觀的趨勢線。根據90%均值在趨勢線的上方或下方，預測判斷發病情況。

2 數據分析

2.1 臨床數據總結

根據上述研究對象選擇標準，在NICU中選取了7位監護嬰兒，進行 24 小時連續臨床心率數據采集。他們胎齡從27周到33周，出生體重范圍940克到1430克，在NICU治療期間，1位嬰兒確診發生感染并死亡，3位確診發生感染并治愈，3位嬰兒未見感染。以下以3位患兒作例子詳細分析。發生感染的1號患兒，5月19日發生感染，5月22日病情惡化，5月26日死亡。2號患兒，5月8日發生感染，5月9日用藥治療，5月16日好轉后停用抗生素，恢復。3號健康。

2.2 模型預測結果分析

1）發病且惡化情況：

1號病人的心率變異計算模型結果如圖4所示：

圖4 1號病人樣本熵模型（百分之九十均線和高次擬合曲線）計算結果

其中橫坐標為心率監測的時間軸，對應開始監測后經過了多少個6小時?？v坐標則為對應的樣本熵計算值的90%均值。觀察曲線，坐標25處（對應5月12日，發病前7天）開始出現第一次下降，樣本熵顯著低于均線，此后均線一直持續下降。到坐標53（對應5月18日，發病前半天），第二次明顯下降，樣本熵顯著低于均線，此后均線以更大幅度下滑。坐標75（對應5月25日，死亡前一天），樣本熵跌至歷史低點。直至坐標80（最終死亡），樣本熵始終維持低位。綜上，配合病情記錄分析可知，從12日開始，到19日出現肺炎需要吸氧，再到心衰乃至26日死亡，樣本熵持續降低，且每一波下降起始點與病情發展密切相關。

2）發病且好轉情況：

2號病人的心率變異計算模型結果如圖5所示：

圖5 2號病人樣本熵模型（百分之九十均線和高次擬合曲線）計算結果

其中橫坐標為心率監測的時間軸，對應開始監測后經過了多少個6小時。縱坐標則為對應的樣本熵計算值的百分之九十均值。觀察曲線，坐標55處（對應5月6日，發病前兩天）開始下降，樣本熵顯著低于均線，此后均線一直持續下降。到坐標90（對應5月16日，停用抗生素），樣本熵跌至歷史低點。之后，坐標92（對應5月17日，停藥后一天），樣本熵重新猛升高于均線，且此后均線一直持續上升，直至恢復到略高于發病前值。坐標12（對應0516-0519）最低處后又猛烈反彈上升，直到坐標14（對應0522-0525）恢復甚至高于發病前值。綜上，配合病情記錄分析可知，樣本熵5月6日提前發病兩天展現下跌趨勢后，8日出現腹隆癥狀，隨病情發展樣本熵持續降低，用藥治療期間樣本熵值始終維持低位，直到16日停藥好轉之后，樣本熵重新反彈上升，直至完全康復出院，整個變化過程與病情十分吻合。

3）完全正常情況：

3號病人的心率變異計算模型結果如圖6所示：

圖6 3號病人樣本熵模型（百分之九十均線和高次擬合曲線）計算結果

其中橫坐標為心率監測的時間軸，對應開始監測后經過了多少個6小時。縱坐標則為對應的樣本熵計算值的百分之九十均值。觀察曲線，首先發現其絕對值波動范圍較?。?.4-2.1，小于上兩例0.8-2.2和0.9-2.2），其次從開始監測到結束，均線基本維持平穩，略有起伏但都不如上兩例劇烈，且幅度逐步收窄。配合病情記錄分析，該病人入住NICU后各項體征正常，沒有發病或有明顯發病征兆，樣本熵亦平穩直至出院。

2.3 總結

根據上述典型病例分析發現，模型指標樣本熵值的變化能反應新生兒敗血癥的發病以及病程變化情況。正常無病情況，樣本熵保持穩定，波動有限。即將發病時，樣本熵開始呈現驟降，隨著病情發展，樣本熵值會持續下降趨勢并跌破低點。當藥物干預治療、病情緩和康復階段，樣本熵會回升。完全恢復正常后，樣本熵亦恢復到發病前的值附近或略大。

3 總結

本文旨在研究NICU中臨床心電監護數據對新生兒敗血癥的預測作用。本文通過合作單位國際和平婦幼保健院NICU數據采集平臺輸出心率數據，并在此基礎上設計基于樣本熵算法的心率處理及分析模型，配合臨床診斷，評估模型的有效性，為以后在國內實現早產兒敗血癥全自動預測性監護系統提供理論基礎。

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[6] 何欣. 腦電樣本熵與雙頻指數評價丙泊酚靶控輸注麻醉鎮靜深度的研究[D]. 天津醫科大學, 2011.

Exploration on Predictive Model of Neonatal Sepsis Based on Sample Entropy Algorithm

Zhang Shiyi1, Liu Zhiwei2, Wang Yi2, Pan Gang1
(1. School of Biomedical Engineering, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200030, China; 2. The International Peace Maternity and Child Health Hospital of Shanghai, Shanghai 200030, China)

This article focuses on the prediction model of the incidence of sepsis in preterm children based on Sample Entropy algorithm, optimizes the chosen algorithm parameters, and analyses the relevance between the predict tive algorithm’s results and the neonatal sepsis onset.

Neonatal Sepsis; Predictive Model; Heart Rate Variability Analysis; Sample Entropy;

TP311

A

1007-757X(2016)10-0041-03

2015.12.20）

上海交通大學“醫工交叉研究基金”（YG2013MS69）

張世翌（1992-），男，上海交通大學，生物醫學工程學院，碩士研究生，研究方向：醫學信號處理，上海 200030

劉志偉（1972-），上海國際和平婦幼保健院新生兒科，主任醫師，研究方向：圍產新生兒臨床科研工作，上海，200030

王 翼（1983-），上海國際和平婦幼保健院新生兒科，主治醫師，研究方向：圍產新生兒臨床科研工作，上海 200030

潘 鋼（1956-），男，上海交通大學，生物醫學工程學院，高級工程師，研究方向：醫學儀器，上海 200030