淺述腫瘤精準醫療的研究進展

支沛軒

【摘要】 精準醫療是腫瘤治療的發展趨勢， 是一種對腫瘤患者進行個性化精準治療的新型醫療模式。腫瘤的精準醫療是通過基因及表觀遺傳學檢測、大數據分析和臨床藥物應用3個步驟， 實現從宏觀層面對“病”用藥向更微觀的對“基因、表觀遺傳”用藥轉變， 具有高效、低毒的特點。隨著組學技術、大數據分析技術的提高和更多靶向藥物的研發， 必將有越來越多的患者受益。現就腫瘤精準醫療的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 精準醫療；腫瘤；研究進展；綜述

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.216

精準醫療是通過基因組、蛋白質組等組學技術和其他前沿科技， 依據患者內在生物學信息及臨床特點， 在分子學水平為疾病提供更加精細的分類及診斷， 從而對患者進行個性化精準治療的一種新型醫療模式[1]。2011 年美國相關學者首次提出精準醫療的概念[2]。2015年美國總統奧巴馬在國情咨文中談到“人類基因組計劃”， 并宣布實施精準醫療計劃將這一研究推向新的高潮[3]。

惡性腫瘤已成為目前全球主要的死亡原因之一， 其是一類基因性疾病， 大多具有自己獨特的基因印記和變異類型， 基因組發生的突變， 可以影響細胞信號、染色體、表觀調節及代謝等過程。這些研究成果很早已被利用在腫瘤的治療中， 許多針對這些特異基因改變及表觀遺傳學改變的靶向藥物已經上市或正在研發。腫瘤的精準醫療通常分為3個步驟：基因及表觀遺傳學檢測、大數據分析和臨床藥物應用[1]。

1 基因及表觀遺傳學檢測

基因是指攜帶有遺傳信息的DNA或RNA序列， 是控制性狀的基本遺傳單位。基因通過指導蛋白質的合成來表達自己所攜帶的遺傳信息， 從而控制生物個體的性狀表現。基因檢測是通過對血液、其他體液或細胞的DNA檢測， 獲得腫瘤單核苷酸有義突變、拷貝數變異、融合基因等基因變異的信息。彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）曾一度認為是一類性質單一的疾病， 但近年發現DLBCL中具有不同的基因表達亞型， 如GCB（germinal-center B-cell-like）、ABC（activated B-cell-like）， 其起源于B細胞分化的不同階段， 具有不同的生物學特性， ABC亞型中的基因變異可以引起NF-κB的活性改變， 導致預后不良[4]， 這已被臨床實踐所證實。

表觀遺傳學就是研究基因表達的學科， 是指基因表達的改變不依賴于基因信息的改變， 而是依賴于DNA甲基化和組蛋白的化學修飾。這些異常改變在一定條件下可以向正常逆轉。腫瘤發生過程最常見的表觀遺傳學改變為抑癌基因啟動子區CpG島的甲基化， 其引起的表達沉默可以影響腫瘤相關信號通路[5]。DNA甲基化是真核細胞的表觀遺傳修飾之一， 甲基化程度愈高， 基因的表達則降低。骨髓異常增生綜合征存在p15、p16、降鈣素基因等一系列抑癌基因的過度甲基化， 使抑癌基因表達受抑制， 細胞易于形成惡性克隆[6]。其他表觀遺傳學改變如組蛋白的乙酰化、磷酸化等也均可影響基因的轉錄活性[5]。隨著二代基因測序技術及大規模多水平組學生物學技術的興起， 腫瘤精準醫療有了越來越強的技術基礎。

2 大數據分析

目前已經知道人類各種正常組織的基因及基因表達， 患者的基因及基因表達都有了參考標準， 基因表達數據的分析與建模已成為生物信息學研究領域中的重要課題。人類的基因數目很大， 基因及其表達的變異信息數據庫也十分龐大， 從海量的組學數據中提取有價值的數據， 就要祛除大量的“無關信息”， 這需要具有極高精確性的分析模型與分析方法， 全球很多學者均致力于該領域的研究。如人類腫瘤基因圖譜計劃（TCGA）， 就是應用基因組分析技術， 特別是采用大規模的基因組測序方法， 將人類全部癌癥（近期目標為50種包括亞型在內的腫瘤）的基因組變異圖譜繪制出來， 并進行系統分析， 旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小變異， 其中包含體細胞突變、拷貝數變異、mRNA表達、蛋白質表達等各類信息。這一計劃整合了約7000種人類腫瘤的復雜分子網絡[7]。2012年， 國際千人基因組計劃團隊發表了1092個人類基因數據， 繪制了人類基因組遺傳多態性圖譜[8]。這些均表明人群中存在大量的遺傳變異， 從而造成腫瘤細胞生物學行為和藥物療效等方面的差異。

3 臨床藥物應用

腫瘤的精準醫療就是以大數據分析結果作為參考， 給予患者個體化的藥物治療方案， 再根據治療結果進行反饋， 確認更多有價值的基因及蛋白組靶點， 開發更多的藥物， 保證精準醫療的不斷完善。在應用這些藥物治療腫瘤之前， 必須明確腫瘤中是否包含這些藥物所靶向的改變， 也只有這一部分患者才會對上述治療敏感。而對于無特異性基因改變或表觀遺傳學改變的腫瘤患者， 上述治療除了無效， 還會帶來一定的毒副反應。

1997年11月上市的利妥昔單抗是抗CD20人鼠嵌合抗體， 是第1個應用于臨床腫瘤的靶向治療藥物， 已成為治療彌漫大B細胞淋巴瘤及濾泡淋巴瘤等CD20陽性的淋巴瘤的一線藥物[9]。伊馬替尼通過抑制bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活性、PDGFR和干細胞因子受體c-kit的活性， 治療慢性粒細胞白血病、Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病和胃腸間質瘤[10， 11]。曲妥珠單抗僅適用于HER2基因陽性的乳腺癌患者[12]。而阿扎胞苷則是首個被美國食品和藥物管理局（FDA）批準的去甲基化的表觀遺傳藥物， 用于骨髓增生異常綜合征的治療[13]。均顯示出了顯著的療效， 堪稱精準醫療的典范。可以看出， 可供選擇的藥物的多少直接關系到治療的成敗。研究表明， 這些靶向藥物除了單用， 還能相互或與化療藥物聯用， 以進一步提高臨床療效。例如利妥昔單抗聯合CHOP方案治療DLBCL， 可以提高緩解率， 延長患者的生存時間， 是目前國際上治療DLBCL的一線方案。

4 小結

當前的腫瘤治療正逐漸從宏觀層面對“病”用藥向更微觀的對“基因、表觀遺傳”用藥轉變， 精準醫療可以實現“同病異治”或“異病同治”， 已成為腫瘤治療的一個趨勢。但目前該治療模式仍需進一步完善， 需要發現更多的目標靶向， 建立更完善的疾病知識網絡和新分類系統， 建立更精確、可靠的組學數據標準化整合模型， 研發更多有效、低毒的靶向藥物。腫瘤的精準醫療之路任重道遠。

參考文獻

[1] Mirnezami R， Nicholson J， Darzi A. Preparing for precision medicine. N Engl J Med， 2012， 366（6）：489-491.

[2] National Research Counci US Committee. Toward Precision Mdedicine：Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease.M. Washington DC：National Academies Press， 2011：2115-2116.

[3] Collins FS， Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med， 2015（372）：793-795.

[4] Alizadeh AA， Eisen MB， Davis RE， et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling.Nature， 2000（403）：503-511.

[5] 付小兵， 韓為東， 時占祥.生物治療中的轉化醫學.西安：第四軍醫大學出版社， 2014：216-250.

[6] 柯晴， 岑洪， 胡曉華. 去甲基化藥物地西他濱治療血液系統惡性腫瘤的研究進展. 醫學綜述， 2010， 16（7）：1068-1070.

[7] John N Weinstein， Eric A Collisson. The Cancer Genome AtlasPan-Cancer analysis project. Nature Genetlcs， 2013， 45（10）：1113-1120.

[8] Abecasis GR， Auton A， Brooks LD， et al. An integrated map of genetic variation from 1， 092 human genomes J. Nature， 2012（491）： 56-65.

[9] Colombat P， Salles G， Brousse N， et al. Rituximab as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden：clinical and molecular evaluation. Blood， 2001（97）：101-106.

[10] Cohen MH， Williams G， Johnson JR， et al. Approval summary forimatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenousleukemia. Clin Cancer Res， 2002， 8（5）：935-942.

[11] Dagher R， Cohen MH， Williams G， et al. Approval summary： imatinibmesylate in the treatment of metastatic and/or unresectablemalignant gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res， 2002， 8（10）：3034-3038.

[12] 賈朝陽， 應明真， 王雅杰. Her-2陽性的復發轉移性乳腺癌的一線治療進展.綜述與進展， 2013， 42（4）：196-198.

[13] Issa JP， Kantarjian H. Azacitidine. Nat Rev Drug Discov， 2005 （Suppl）：S6-S7.

[收稿日期：2015-10-19]