桂枝加黃芪湯對肺氣虛寒型變應性鼻炎的療效及部分機制分析

羅 恬 吳秦川 王乃平

(陜西省中醫醫院耳鼻咽喉科,西安,710003)

臨床研究

桂枝加黃芪湯對肺氣虛寒型變應性鼻炎的療效及部分機制分析

羅 恬 吳秦川 王乃平

(陜西省中醫醫院耳鼻咽喉科,西安,710003)

目的:觀察桂枝加黃芪湯對肺氣虛寒型變應性鼻炎的臨床療效,并探討其部分作用機制。方法:選取2012年1月至2014年6月我院收治的134例肺經寒型變應性鼻炎患者納入研究,隨機分為對照組和觀察組,每組67例。其中對照組患者接受常規曲安奈德鼻噴劑法,1次/d,患者接受與對照組相同的常規治療方法,同時加服桂枝加黃芪湯加減,1劑/d,分2次,100 mL/次,溫服,所有患者均治療3個療程,每個療程為20 d,比較治療前后患者鼻部癥狀評分、外周血T淋巴細胞亞群水平變化。結果:1)經過治療后其中觀察組臨床總有效率為90.79%,與對照組的73.68%比較,差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組優于對照組。針對臨床癥狀評分方面,2組治療后臨床癥狀平均均有所下降,其中觀察組下降的趨勢更為明顯;2)對照組治療后CD4+、CD4+/CD8+升高,但與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05),治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+升高,且與治療前比較,差異有統計學意義(P<0.05);治療后2組的CD8+均相比之前下降(均P<0.05);治療后治療組和對照組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+組間比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組改善優于對照組。3)與治療前比較,2組治療后患者的IgA、IgG、IgM表達水平均明顯降低(P<0.05);2組患者治療后相比,觀察組的IgA、IgG、IgM表達水平明顯低于對照組(P<0.05)。結論:黃芪加桂枝湯對肺氣虛寒型變應性鼻炎性反應狀有明顯改善癥狀,與其作用機制可能與改善患者免疫力有關。

變應性鼻炎;肺氣虛寒型;桂枝加黃芪湯;T淋巴細胞亞群水平

變應性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)是指在特異性個體接觸致敏原之后,免疫球蛋白E(Immunoglobulin E,IgE)介導的鼻黏膜反應性疾病,可導致患者出現鼻癢、陣發性噴嚏、鼻塞等為主要臨床癥狀。根據目前最新流行病學調查學資料顯示全球約有6億人正受AR的困擾,且發病率有逐年提升的趨勢,因此防治變應性鼻炎逐漸得到重視。隨著學者對AR研究的不斷深入,研究人員發現機體免疫系統功能下降是導致AR發生的重要機制,因此調理機體的免疫功能是輔助治療AR的重要靶向[1-3]。

通過對文獻的大量學習[4-5],我們可知肺氣虛寒型是AR中發生率最高的證型,于是我們采用具有益氣散寒的桂枝加黃芪湯對肺氣虛寒型AR患者進行治療,并嘗試探討該方對患者外周血中T淋巴細胞亞群水平的調節作用,具體情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年6月間我院收治的134例變應性鼻炎患者作為本研究對象,其中男72例,女62例;年齡18～60歲,平均年齡(31.5±5.4)歲;病程1～5年,平均病程(2.1±0.7)年。所有入組患者滿足以下診斷標準:1)年齡≥18歲;2)吸人性變應原行皮膚點刺試驗(Skin Prick Test,SPT)顯示塵螨變應原反應陽性,表現為≥+++;3)符合2009年中華耳鼻咽喉頭頸外科頒發的關于變應性鼻炎診斷標準[6];4)無變應原特異性免疫治療禁忌證;5)均簽署知情同意書。

排除標準:1)常規實驗室檢查提示有其他自身免疫性疾病并發癥者;2)嚴重肝臟、腎臟、或心功能異常者;3)妊娠或近3個月內有免疫調節劑使用史;4)惡性腫瘤及重癥感染患者。本研究方案經過醫院倫理學委員會審查批準。所有患者也均符合《中醫耳鼻咽喉科學》的變應性鼻炎的中醫癥候標準[7],患者具有鼻塞、鼻癢、畏寒、面色蒼白、舌苔薄白、舌質淡、鼻黏膜色淡等。將鼻息肉患者、應用糖皮質激素患者及鼻中隔嚴重偏曲患者予以剔除。根據隨機數字表的原則將上述患者隨機分為研究組和對照組,每組67例,2組患者的年齡、性別、基礎疾病構成、病程、鼻部癥狀積分等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者盡量避免接觸過敏原。對照組患者僅給予西醫常規治療,口服鹽酸左西替利嗪(由上海清松制藥有限公司生產提供,批號:H20080093),局部使用布地奈德鼻噴霧劑(由魯南貝特制藥有限公司生產提供,批號:H20030987)噴鼻,每噴為55 mg,1次/d,兩鼻孔總量為220 mg。當癥狀被控制時,劑量減至每側鼻孔1噴(撳),兩鼻孔總量為110 mg。觀察組在對照組治療的基礎上,應用桂枝加黃芪湯。該藥方組分包括:桂枝10 g,生黃芪20 g,白芍15 g,黨參8 g,防風5 g,干姜3 g,大棗10枚，羌活12 g，蒼耳子5 g,細辛3 g,五味子5 g,甘草3 g。伴有腎陽虛的患者,藥方加山藥、肉蓯蓉各15 g,肉桂3 g;伴有脾胃虛弱的患者,藥方加茯苓、薏苡仁各15 g。將上述中藥方用冷水煎制,后取藥汁服用,1劑/d。所有患者均治療3個療程,1個療程為20 d。

1.3 觀察指標 治療前后患者鼻部癥狀評分、T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白IgA、IgG、IgM的變化。

1.4 評分與檢測方法

1.4.1 鼻部癥狀評分 1)癥狀記分標準:1次連續噴嚏個數為3～5個、每次擤鼻次數≤4次、有意識吸氣時感覺鼻塞及間斷鼻癢時記為1分;1次連續噴嚏個數為6～10個、每次擤鼻次數為5～9次、間歇性或交替性鼻塞及存在蟻行感鼻癢,但可忍受時記為2分;1次連續噴嚏個數為≥11個、每次擤鼻次數≥10次、鼻塞嚴重,幾乎全d用口呼吸及存在蟻行感鼻癢,且無法忍受時記為3分。2)體征計分標準為:鼻甲輕度腫脹,尚可見鼻中隔及中鼻甲,記為1分;下鼻甲與鼻中隔緊靠,下鼻甲與鼻腔底之間存有小縫隙,記為2分;下鼻甲與鼻中隔及鼻腔底緊靠,中鼻甲不可見,或中鼻甲處形成息肉,記為3分。根據患者癥狀及體征評分的變化來評定臨床療效,共分為顯效、有效和無效3級。記分方法為:(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%,若≥66%則為顯效,26%～65%為有效,≤25%則為無效。

1.4.2 檢測方法 1)主要試劑與儀器:T淋巴細胞流式抗體CD3-FITC、CD4-PE、CD8-APC檢測:BD FACSVerseTMSystem流式細胞儀及配套試劑,美國BD Biosciences公司;IgA、IgG、IgM免疫球蛋白檢測:Roche E601全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑盒,德國羅氏診斷有限公司;人淋巴細胞分離液:d津市灝洋生物制品科技有限責任公司。2)T淋巴細胞亞群檢測:取各組患者治療前后前臂外周抗凝血5 mL,用人淋巴細胞分離液提取外周血單核細胞(PBMC,1×106/mL)200 μL,置于含10%胎牛血清的RPMI 1640培養基中,加入刺激劑佛波醇乙酯(PMA)及離子霉素、莫能霉素等工作液并混勻,置于37 ℃,5% CO2。培養箱中培養4～6 h。用磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗,離心收集細胞,按T淋巴細胞流式抗體CD3-FITC、CD4-PE和CD8-APC檢測試劑盒說明書操作。

1.4.3 免疫球蛋白IgA、IgG、IgM檢測 空腹抽取2組治療前后肘靜脈血3 mL,于無菌潔凈試管(含0.2%EDTA抗凝管)中,4 ℃靜置2 h,3 000 r/min高速離心10 min,取上清液,標記分裝,-80 ℃低溫冰箱保存待用。嚴格按Roche E601全自動化學發光免疫分析系統說明書步驟進行操作。

2 結果

2.1 臨床療效 經過3個療程的治療2組患者均有明顯療效,其中觀察組臨床總有效率為90.79%,與對照組的73.68%比較,差異有統計學意義(P<0.05)。針對臨床癥狀評分方面,2組治療后臨床癥狀平均均有所下降,其中觀察組下降的趨勢更為明顯。見表1。

表1 2組治療的臨床效果的比較

2.2 桂枝加黃芪湯對肺氣虛寒型變應性鼻炎患者T淋巴細胞亞群的影響 對照組治療后CD4+、CD4+/CD8+升高,但與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05),治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+升高,且與治療前比較有明顯差異,有統計學意義(P<0.05);治療后2組的CD8+均相比之前下降(均P<0.05);治療后觀察組和對照組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+組間比較觀察組改善優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后外周血T淋巴細胞亞群比較

注:與本組治療前比較,*P<0.05,與對照組治療后比較,▲P<0.05。

2.3 桂枝加黃芪湯對肺氣虛寒型變應性鼻炎患者免疫球蛋白IgA、IgG、IgM的變化 與治療前比較,2組治療后患者的IgA、IgG、IgM表達水平均明顯降低(P<0.05);2組患者治療后相比,觀察組的IgA、IgG、IgM表達水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后IgA、IgG、IgM比較

注:與本組治療前比較,*P<0.05,與對照組治療后比較,▲P<0.05。

3 討論

現代醫學認為變應性鼻炎的發病機制錯綜復雜,但其與細胞因子、細胞間黏附分子-1間確存在明確關聯,與部分神經肽也存在一定關系,因此通過選用避免變應原、使用抗組胺藥物及鼻用糖皮質激素等藥物可局部抗炎及抗變態反應效應,從而改善AR臨床癥狀。本研究2組患者均使用左西替利嗪及布地奈德鼻噴劑,其中對照組鼻部臨床癥狀改善率為73.68%,這一數據較臨床文獻中藥物治療后的臨床改善率明顯提高,這也進一步肯定了左西替利嗪及布地奈德鼻噴劑在變應性鼻炎聯合使用的作用。

T淋巴細胞在變應性鼻炎的發病急病情進展過程中有重要作用,諸多臨床治療均證實變應性鼻炎受損和機體免疫細胞反應有密切關系[8-10]。機體體液及B細胞表面分布著一類免疫球蛋白,此類蛋白具有抗體樣活性,可發揮激活補體、吞噬調理,信號傳導等作用[11]。IgA是機體體液免疫功能改變的特異性指標,IgM、IgG為機體初次及再次免疫應答產生的抗體,有資料顯示變應性鼻炎患者普遍存在IgG的升高,有學者經過多中心大樣本研后發現[12]變應性鼻炎患者血清的IgG抗體進行檢測發現其濃度明顯高于正常人群,且數據與本研究結果相近,與治療前比較,2組對照組患者的IgA、IgG、IgM表達水平與治療前無異,而觀察組治療后上述指標水平確明顯下降(P<0.05)。我們認為變應性鼻炎發生時免疫球蛋白濃度升高以延緩自然抗原暴露及促進抗原中性化,達到應激性保護作用,這也是免疫治療方案產生效果的重要機制之一,加用桂枝加黃芪湯的患者在治療后lgA、IgG、IgM表達水平降低更為明顯,預示抗原對機體的影響逐漸減小,也提示電針可以進一步的促進抗原中性化。

現代中醫認為AR的發病與機體內外因素有關,其中內在因素是臟腑功能失調,《素問·金匱真言論》一書中寫到:“肺開竅于鼻,藏精於肺”。因此肺氣虛,衛外不固,外邪乘虛而入而發此病。外在因素是以風寒為主的邪氣侵襲鼻竅,內外因素合而侵之,故多數AR患者癥候以氣虛及陽虛為主,因此益氣溫陽是治療AR的主要治則。本研究以桂枝加黃芪湯為治療主方,方中黃芪為君,甘溫益氣,補在表之衛氣。桂枝散風寒而溫經通痹,與黃芪配伍,益氣溫陽,和血通經。桂枝得黃芪益氣而振奮衛陽;黃芪得桂枝,固表而不致留邪。芍藥養血和營而通血痹,與桂枝合用,調營衛而和表里,兩藥為臣。生姜辛溫,疏散風邪,以助桂枝之力;大棗甘溫,養血益氣,以資黃芪、芍藥之功;與生姜為伍,又能和營衛,調諸藥,細辛散寒,開竅,五味子益氣生津,以為佐使。益氣溫陽藥在調節免疫功能領域的研究有較大進展,通過動物和體外研究發現,益氣溫陽藥具有免疫調節活性的先天性和適應性免疫應答[13]。有學者發現黃芪加桂枝湯可誘導的樹突狀細胞(DC)的成熟,上調HLA-DR和共刺激分子CD83和CD86的表達,刺激的DC釋放的促炎性反應分子,驅動T細胞增殖和分化,表達Th1細胞表型,增強天然殺傷細胞的功能,抑制胸腺細胞凋亡,并促進吞噬作用[14]。本次臨床研究顯示,將黃芪加桂枝湯作為免疫輔助治療變應性鼻炎方案將可以有效提高療效,治療后觀察組患者噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢癥狀評分均較對照組顯著降低;在適應性免疫功能調節方面,與治療前比較,2組患者治療后的CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高,CD8+細胞表達顯著降低(P<0.01);2組患者治療后相比,桂枝加黃芪湯治療組患者的CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組,但是CD8+細胞顯著低于對照組(P<0.01)。提示桂枝加黃芪湯可以調節患者的適應性免疫功能。

總之,經過一系列研究我們發現桂枝加黃芪湯對變應性鼻炎有理想療效,其治療機制可能與干預患者免疫系統有關。

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(2016-03-22收稿 責任編輯：王明)

Curative Effect of Huangqi Decoction Added with Guizhi on Allergic Rhinitis of Lung Qi Weak and Cold Pattern

Luo Tian, Wu Qinchuan, Wang Naiping

(DepartmentofOtolaryngology,ShaanxiProvinceHospitalofTraditionalChineseMedicine,Xi′an710003,China)

Objective: To observe the curative effect of Huangqi Decoction added with Guizhi on allergic rhinitis of lung qi weak and cold pattern and to discuss its certain mechanism. Methods: A hundred and thirty-four patients with allergic rhinitis of lung qi weak and cold pattern in the hospital from January 2012 to June 2014 were included into the study and randomly divided into the control group and the observation group with 67 cases in each group. The patients of the control group received conventional triamcinolone acetonide nasal spray method once a day, while the patients in the observation group received the same conventional treatment methods as the control group and additionally took modified Huangqi Decoction added with Guizhi twice a day with 100 mL warm solution. All the patients received three courses of treatment, with 20 days for each course of treatment. Nasal symptom scores and T lymphocyte subsets level changes in peripheral blood of patients before and after the treatment were compared. Results: 1) The clinical total effective rate in the control group after treatment was73.68% and 90.79% in the observation group and the comparison of the two groups showed statistically significant differences (P<0.05). The observation group was better than the control group. The clinical symptom scores and clinical symptoms in both the two groups decreased after treatment and the downward trend in the observation group was more obvious. 2) CD4+, CD4+/CD8+increased in the control group after treatment, but there were no statistically significant differences compared with that before the treatment (P>0.05). CD4+, CD4+/CD8+increased in the treatment group after treatment, showing obvious statistically significant differences compared with that before the treatment (P<0.05); CD8+in the two groups after treatment decreased compared with those before the treatment (P<0.05). The comparison between the treatment group and control group in CD4+, CD8+, CD4+/CD8+after treatment showed statistic differences (P<0.05) and the improvement of the treatment group were better than that of the control group. 3) The expressions of IgA, IgG and IgM of the patients in the two groups after treatment were significantly reduced (P<0.05)and the expression level of IgA, IgG, IgM in the observation group were lower than that in the control group (P<0.05). Conclusion: Huangqi Decoction added with Guizhi may improve allergic rhinitis symptoms significantly in lung qi weak and cold type and its mechanism may related to the improvement of patients′immunity.

Allergic rhinitis; Lung channel cold pattern; Huangqi decoction added with Guizhi; T lymphocyte subsets

陜西省衛生廳科研基金項目(編號:2008K15)

羅恬(1984.03—),女,碩士研究生,主治醫師,主要從事耳鳴耳聾的中醫藥治療臨床工作,E-mail:qqluotian@163.com

R276.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.016