柴胡加龍骨牡蠣湯治療抗精神病藥物所致閉經(jīng)臨床觀察及機(jī)制探討

劉 淼 孫玉濤 李 勇

(1 唐山市第五醫(yī)院三病區(qū),唐山，063000； 2 唐山市第五醫(yī)院門(mén)診，唐山，063000； 3 武警河北總隊(duì)醫(yī)院唐山分院綜合科，唐山，063000)

柴胡加龍骨牡蠣湯治療抗精神病藥物所致閉經(jīng)臨床觀察及機(jī)制探討

劉 淼1孫玉濤2李 勇3

(1 唐山市第五醫(yī)院三病區(qū),唐山，063000； 2 唐山市第五醫(yī)院門(mén)診，唐山，063000； 3 武警河北總隊(duì)醫(yī)院唐山分院綜合科，唐山，063000)

目的：觀察柴胡加龍骨牡蠣湯治療抗精神病藥物所致閉經(jīng)臨床療效，并對(duì)其治療機(jī)制進(jìn)行探討。方法：隨機(jī)選取2014年9月至2016年4月，于我院精神病科門(mén)診和住院部就診的女性精神分裂癥患者中的抗精神病藥物所致閉經(jīng)患者60例，以就診先后順序編號(hào)，單盲隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例。基礎(chǔ)治療：抗精神病藥物治療，口服阿立哌唑，對(duì)照組：在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，采用西藥甲磺酸溴隱亭片口服治療，觀察組：基于基礎(chǔ)治療，采用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療。觀察并記錄2組患者月經(jīng)周期、月經(jīng)量；隨訪半年，觀察患者閉經(jīng)復(fù)發(fā)的情況。于安靜清醒狀態(tài)下、上午8—9時(shí)取血測(cè)定，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(日立7180型)取待測(cè)血液，以備檢測(cè)催乳素(PRL)、促黃體生成素(LH)和雌激素(E2)，結(jié)合超聲檢測(cè)治療前后子宮內(nèi)膜厚度的變化，并對(duì)其進(jìn)行短期和長(zhǎng)期療效評(píng)定。結(jié)果：治療后，2組PRL均降低，且降至正常參考值以內(nèi)(102～496 mIU/L)(P<0.01)；而LH和E2均明顯提高(P<0.01)。治療后2組比較，PRL、LH、E2差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度明顯較對(duì)照組薄(t=4.14，P=0.000<0.05)。2組治療后觀察組治愈率為55.17%，總有效率為82.76%，而對(duì)照組治愈率為35.17%，總有效率為71.43%，2組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。為了觀察2組抗精神病藥物所致閉經(jīng)患者的遠(yuǎn)期療效，治療后隨訪半年，觀察組復(fù)發(fā)率僅為6.25%，而對(duì)照組復(fù)發(fā)率為20%，觀察組的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：柴胡加龍骨牡蠣湯能通過(guò)降低患者的PRL水平和提高LH、E2的分泌水平，改善抗精神病藥物所致閉經(jīng)，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

柴胡加龍骨牡蠣湯；抗精神病藥物所致閉經(jīng)；臨床觀察；機(jī)制

閉經(jīng)(Amenorrhea)是由多種致病因素導(dǎo)致的女性病理生理變化，作為一種臨床癥狀體現(xiàn)于外在[1]。引起閉經(jīng)的疾病和致病因素很多，總體可歸為生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變和生殖功能失調(diào)[2]；閉經(jīng)作為抗精神病藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，主要是由于抗精神病藥物影響中樞神經(jīng)-下丘腦-垂體-卵巢軸[3]，導(dǎo)致性激素分泌功能異常(如催乳素增高等)使患者的生殖功能失調(diào)，引發(fā)藥物性閉經(jīng)，而此種藥物性閉經(jīng)是可逆轉(zhuǎn)的。在臨床上，由于精神病患者病情的特殊性，抗精神病藥物不能停藥或者減量，無(wú)法通過(guò)這些方法來(lái)解除藥物的抑制作用。因此，在不影響精神病治療的情況下，研究安全有效的方法對(duì)女性精神病患者的功能性藥物性閉經(jīng)進(jìn)行治療極其重要。女性精神病患者的病情可能由于閉經(jīng)而加重患者的焦慮情緒，進(jìn)而加重精神疾病，及可能引發(fā)卵巢萎縮等繼發(fā)病[4]。目前臨床上主要用溴隱亭等藥物治療抗精神病藥物所致的閉經(jīng)[5]，然而溴隱亭有體位性低血壓、精神紊亂、精神運(yùn)動(dòng)性興奮等不良反應(yīng)，可能影響精神病患者的病情，因此筆者嘗試從中醫(yī)的角度探索，采用柴胡加龍骨牡蠣湯治療抗精神病藥物所致閉經(jīng)，觀察其臨床療效并探討其作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2014年9月至2016年4月，于我院精神病科門(mén)診和住院部就診的女性精神分裂癥患者中的抗精神病藥物所致閉經(jīng)患者60例，以就診先后順序編號(hào)，單盲隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例。觀察組年齡19～34歲，平均年齡(30.04±9.31)歲；3個(gè)月≤閉經(jīng)時(shí)間≤28個(gè)月，平均病程(6.32±1.57)月；對(duì)照組年齡18～35歲，平均年齡(29.86±7.72)歲；3個(gè)月≤閉經(jīng)時(shí)間≤25個(gè)月，平均病程(5.63±1.24)月。2組年齡和閉經(jīng)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)精神病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]，且精神分裂癥患者服用抗精神病藥物前月經(jīng)正常；中醫(yī)診斷參照《新藥中藥臨床研究指導(dǎo)原則》中符合閉經(jīng)病癥的辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；且服用抗精神病藥物持續(xù)3個(gè)月以上后出現(xiàn)閉經(jīng)癥狀；2)除精神藥物外無(wú)影響催乳素的其他藥物合并使用史；排除引起催乳素升高的相關(guān)軀體疾病；3)自愿并簽署知情同意書(shū)的患者；4)對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)研究意義有正確認(rèn)識(shí)，對(duì)研究人員的觀察和評(píng)價(jià)具有良好的依從性；5)患者年齡18～35歲，非哺乳期、妊娠期女性及研究期間妊娠者約定退出。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；2)具有生殖器器質(zhì)性病變，如子宮肌瘤等；3)患有可能引起閉經(jīng)的疾病，如柯興氏綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生；4)近3個(gè)月服用激素類藥物。

1.5 治療方法 1)基礎(chǔ)治療：抗精神病藥物治療，口服阿立哌唑(上海中西制藥有限公司；商品名：奧派；規(guī)格：10 mg/片；國(guó)藥準(zhǔn)字H20041507；10 mg/d)。2)對(duì)照組：在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，采用西藥甲磺酸溴隱亭片口服治療。囑患者第1周晚餐后服用1.25 mg溴隱亭(Gedeon Richter Plc.公司；商品名：甲磺酸溴隱亭片；規(guī)格：2.5 mg/片；國(guó)藥準(zhǔn)字H20110116)，第2周晚餐后服用2.5 mg溴隱亭，第3周晚餐后服用5 mg溴隱亭。1個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。若服藥期間月經(jīng)來(lái)潮，逐漸減少藥量至1.25 mg。3)觀察組：基于基礎(chǔ)治療，采用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療，藥物組成為：柴胡10 g、黃芩10 g、黨參10 g、半夏10 g、茯苓15 g、桂枝6 g、大黃6 g、生龍骨、生牡蠣各30 g、龍齒30 g、石菖蒲6 g、遠(yuǎn)志10 g、茯神30 g、丹參30 g、合歡皮30 g。1劑/d，水煎服，早晚飯后1.5 h服用。1個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 月經(jīng)情況觀察記錄 觀察并記錄2組患者月經(jīng)周期、月經(jīng)量；隨訪半年，觀察患者閉經(jīng)復(fù)發(fā)的情況。

1.6.2 生殖功能相關(guān)指標(biāo)分析 1)于安靜清醒狀態(tài)下、上午8—9時(shí)取血測(cè)定，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(日立7180型)取待測(cè)血液，以備檢測(cè)催乳素(PRL)、促黃體生成素(LH)和雌激素(E2)。根據(jù)購(gòu)自上海谷研實(shí)業(yè)有限公司ELISA試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。若催乳素水平顯著高于20 μg/L時(shí)，檢測(cè)結(jié)果即可判定患者催乳素分泌過(guò)高，當(dāng)催乳素測(cè)定結(jié)果在正常上限3倍以下時(shí)，則至少檢測(cè)2次，以確定患者的催乳素分泌是否增高。2)超聲檢測(cè)治療前后子宮內(nèi)膜厚度的變化。

1.6.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療療程結(jié)束后，進(jìn)行臨床療效評(píng)估。痊愈：月經(jīng)周期(3～7 d)和月經(jīng)量(30～50 mL)正常；有效：月經(jīng)來(lái)潮，但是月經(jīng)周期不規(guī)律，月經(jīng)量偏少或者過(guò)多；無(wú)效：療程結(jié)束后未行經(jīng)。總有效率=治愈率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 病例脫落情況 研究過(guò)程中脫落病例為3例，其中觀察組脫落1例，由于工作限制不變煎藥；對(duì)照組脫落2例，1例因?yàn)橹兴幍目辔抖茨軋?jiān)持至療程結(jié)束，1例因?yàn)楹喜⑵渌咕癫☆愃幬铩?/p>

2.2 2組生殖相關(guān)指標(biāo)分析 2組PRL、LH、E2治療前均未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，2組PRL均降低，且降至正常參考值以內(nèi)(102～496 mIU/L)(P<0.01)；而LH和E2均明顯提高(P<0.01)。治療后2組比較，PRL、LH、E2差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組生殖相關(guān)指標(biāo)分析

注：“*”表示與治療前比較，P<0.05；“△”表示和對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度的改變 治療前2組子宮內(nèi)膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.54，P=0.89>0.05)。治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度明顯較對(duì)照組薄(t=4.14，P=0.000<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度的改變

注：“*”表示與治療前比較，P<0.05；“△”表示和對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4 2組臨床療效觀察比較 2組治療后觀察組治愈率為55.17%，總有效率為82.76%，而對(duì)照組治愈率為35.17%，總有效率為71.43%，2組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效觀察比較[n(%)]

2.5 2組治療后復(fù)發(fā)情況比較 為了觀察2組抗精神病藥物所致閉經(jīng)患者的遠(yuǎn)期療效，治療后隨訪半年，觀察組復(fù)發(fā)率僅為6.25%，而對(duì)照組復(fù)發(fā)率為20%，觀察組的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療后復(fù)發(fā)情況比較[n(%)]

2.6 安全性分析 在治療期間，2組均有個(gè)別患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如腹瀉，輕微胃脹、嘔吐等；其中觀察組胃腸道反應(yīng)有3例，對(duì)照組有5例，且對(duì)照組中有2位患者出現(xiàn)體位性低血壓。

3 討論

目前精神病的發(fā)病率隨著社會(huì)加劇的競(jìng)爭(zhēng)壓力等因素不斷升高，精神病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，為了穩(wěn)定病情，需要精神病患者長(zhǎng)期服藥，其中女性精神病患者在治療過(guò)程中易發(fā)生抗精神病藥物所致閉經(jīng)。西醫(yī)臨床分析，多認(rèn)為抗精神病藥物對(duì)下丘腦D2受體產(chǎn)生拮抗作用[8]，釋放過(guò)量的多巴胺等物質(zhì)，抑制催乳素抑制因子，導(dǎo)致催乳素分泌過(guò)高[9]，進(jìn)而影響LH和E2的釋放低于正常水平，影響女性下丘腦-垂體-卵巢軸而引發(fā)閉經(jīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為抗精神病藥物所致閉經(jīng)的病因病機(jī)主要是血瘀，屬中醫(yī)腎-天癸-沖任-胞宮軸生殖功能的失調(diào)[10]；加上久服抗精神病藥物，脾胃受損，肝失疏泄調(diào)達(dá)，虛實(shí)錯(cuò)雜而至少陽(yáng)樞機(jī)不利[11]，沖任不調(diào)，則上出現(xiàn)溢乳，下而經(jīng)血不行。

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，柴胡加龍骨牡蠣湯可運(yùn)用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的諸多疾病，如精神神經(jīng)疾病(精神分裂癥、神經(jīng)官能癥等)、婦科疾病(絕經(jīng)前后諸癥、臟躁等)、男科疾病(陽(yáng)痿、遺精等)[12]。與小柴胡湯相比，柴胡加龍骨牡蠣湯偏于邪實(shí)；與大柴胡湯相比，柴胡加龍骨牡蠣湯偏于正虛，因?yàn)椴窈育埞悄迪牅悬h參、茯苓、桂枝、黃芩和大黃并用，共奏補(bǔ)瀉溫清兼施之功。豆小妮報(bào)道[13]采用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療精神疾病，其中包含精神分裂癥40例，更年期綜合征77例和單純性精神病33例，共150例，根據(jù)患者病情加減，治愈率達(dá)87.8%。大量研究表明[14-16]，柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)婦科病中療效頗佳，其中尤以臟躁、絕經(jīng)前后諸癥為優(yōu)。

本研究結(jié)果顯示，治療后，2組PRL均降低，且降至正常參考值以內(nèi)(102～496 mIU/L)(P<0.01)；而LH和E2均明顯提高(P<0.01)。治療后2組比較，PRL、LH、E2差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度明顯較對(duì)照組薄(t=4.14，P=0.000<0.05)。說(shuō)明柴胡加龍骨牡蠣湯通過(guò)調(diào)節(jié)中醫(yī)腎-天癸-沖任-胞宮軸生殖功能，即影響影響中樞神經(jīng)—下丘腦—垂體—卵巢軸，解除精神病藥物對(duì)催乳素抑制因子的抑制作用，降低催乳素的分泌水平，提高LH和E2，改善生殖相關(guān)功能因素，促進(jìn)月經(jīng)來(lái)潮，改善月經(jīng)周期。2組治療后觀察組治愈率為55.17%，總有效率為82.76%，而對(duì)照組治愈率為35.17%，總有效率為71.43%，2組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。為了觀察2組抗精神病藥物所致閉經(jīng)患者的遠(yuǎn)期療效，治療后隨訪半年，觀察組復(fù)發(fā)率僅為6.25%，而對(duì)照組復(fù)發(fā)率為20%，觀察組的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。從短期療效和長(zhǎng)期療效中都可以看出，柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)抗精神病藥物所致閉經(jīng)有較好的臨床療效，且研究中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)產(chǎn)生，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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(2016-06-02收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Clinical Observation of Chaihu Longgu Muli Decoction in Treating Amenorrhea Induced by Antipsychotic Drugs and Its Mechanism

Liu Miao1, Sun Yutao2, Li Yong3

(1ThirdHospitalZone,TangshanFifthHospital,Tangshan063000,China; 2OutpatientClinic,TangshanFifthHospital,Tangshan063000,China; 3GeneralDepartment,TangshanBranchofHebeiArmedPoliceCorpsHospital,Tangshan063000,China)

Objective:To observe clinical effect of Chaihu Longgu Muli Decoction in the treatment of amenorrhea induced by antipsychotic drugs and to discuss the treatment mechanism. Methods:Sixty female patients with amenorrhea due to antipsychotic drugs who received treatment from September 2014 to April 2016 in psychiatric outpatient and inpatient department were selected and randomly divided into the observation group and the control group, with 30 cases in each group. Patients in the two groups all orally took aripiprazole, an antipsychotic drug and patients in the control group additionally were treated with mesylate bromocriptine tablets, while patients in the observation group additonally received Chaihu Longgu muli Decoction. The menstrual cycle and menstruation condition of the two groups were observed and recorded and the recurrence of amenorrhea was observed during the six months follow-up. Blood samples were taken at 8-9a.m. by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) and automatic biochemical analyzer (Hitachi 7180) was applied for tests on serum levels of prolactin (PRL), luteinizing hormone (LH) and estrogen (E2) and ultrasound B test were used to detect endometrial thickness changes before and after the treatment. The short-term and long-term curative effects were evaluated. Results:After the treatment, PRL of the two groups decreased to norma (102-496 mIU/L), (P<0.01) and LH and E2significantly improved (P<0.01). The differences in PRL, LH and E2in the two groups were statistically significant (P<0.01). The endometrial thickness in the observation group was significantly lower than that in the control group after the treatment (t=4.14,P=0.000<0.05). The curative rate of the observation group after the treatment was 55.17% and the total effective rate was 82.76%, while the curative rate of the control group was 35.17% and the total effective rate was 71.43%. The difference between the two groups showed statistically significant (P<0.05). The recurrence rate of the observation group was only 6.25%, while that of the control reached 20%. The recurrence rate of the observation group was significantly lower than that of the control group (P<0.05). Conclusion:Chaihu Longgu Muli Decoction may improve the secretion level of E2and LH, by reducing the level of PRL in these patients and improve the amenorrhea caused by antipsychotic drug without severe adverse reactions.

Chaihu Longgu Muli Decoction; Amenorrhea induced by antipsychotic drugs; Clinical Observation；Mechanism

河北省中醫(yī)藥管理局計(jì)劃內(nèi)項(xiàng)目(編號(hào)：2016128)——和樞機(jī)調(diào)肝解郁法治療抗精神病藥物所致高泌乳素血癥的對(duì)照研究

劉淼(1981.05—)，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：中藥治療精神分裂癥，E-mail：27076236@qq.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.026