中藥制劑聯合小劑量激素治療馬兜鈴酸腎病的研究進展

趙蒙++李偉

【摘要】 從中醫、西醫兩方面就馬兜鈴酸腎病的發病機制、病理分型進行分析，并從中西醫結合治療的角度將近年來有關中藥制劑合激素治療馬兜鈴酸腎病的研究及報道分類進行綜述，旨在為臨床治療提供馬兜鈴酸腎病參考。

【關鍵詞】 馬兜鈴酸腎??；中藥制劑；激素

【中圖分類號】R256.5

【文獻標志碼】A

【文章編號】1007-8517（2015）24-0024-03

馬兜鈴酸腎?。╝ristolochic acidnephrpathy，AAN）是一種由于服用含馬兜鈴酸（aristolochic acid，AA）的中草藥導致的急慢性腎小管間質損害，并可能發展為慢性腎衰竭，早期曾有學者稱之為中草藥腎病。目前馬兜鈴酸腎損害的致病機制還不十分清楚，有國內外學者認為馬兜鈴酸腎毒性作用都會引起腎小管壞死，最終造成慢性腎間質纖維化。有研究表明，各種腎間質纖維化均可能有炎癥參與或者免疫因素參與。激素在此病中起到的關鍵治療作用被國內外諸多學者所公認。中醫認為AAN為標實本虛證，治療當以扶正祛邪為主。近年來，國內外學者對中藥合并小劑量激素在治療急慢性馬兜鈴酸腎病的實驗研究和臨床實例屢有成果，現綜述如下。

1 發病機制

1.1 西醫范疇 AAN的發病機制較為復雜，至今仍不清楚，以往根據臨床觀察與相關的實驗研究結果主要有以下觀點：①AA及其代謝產物對腎小管上皮細胞的直接毒性造成腎小管損毀。有研究表明，AA及其代謝產物可改變腎中性肽鏈內切酶和megalin的表達來對腎臟產生直接損害作用。國內外諸多學者認為AA可刺激人腎小管上皮細胞使抗氧化酶活性減低并增強線粒體膜通透性，進而導致線粒體破裂釋放細胞色素C等損傷腎小管上皮細胞。②AA導致腎小管上皮細胞轉分化及成纖維細胞活性增加，使促纖維化因子自身轉化為成纖維細胞促進腎間質纖維化。AA誘導腎小管上皮細胞通過轉分化使之成為纖維細胞，纖維細胞可穿過腎小管基底膜裂孔到達腎間質。③AA及其代謝產物導致腎組織修復功能不良，造成嚴重的腎小管萎縮。AA抑制細胞增殖修復的機制可能與細胞周期停滯、生長因子表達下降等有關。④免疫炎癥反應機制參與了AAN的發生發展。近年來有學者建造AAN大鼠模型，觀察到其早期存在炎性細胞浸潤，并隨著病情進展，其浸潤情況明顯加深，在13周達到峰值，之后浸潤細胞數目開始減少，直至24周時觀察到寡細胞性腎間質纖維化。提示免疫炎癥機制可能也參與了AAN的發生發展。

1.2 中醫范疇本病在中醫學中屬“虛勞”范疇?！独硖撛b·虛癥有六因》將虛勞病因歸納為：“有先天之因，有后天之因，有外感之因，有境遇之因，有醫藥之因?！盇AN為藥毒侵襲臟腑，耗傷氣血，或藥毒傷及臟腑后失治、誤治，久病氣血陰陽虧損，重者可變癥迅速。

2 病理分型

2.1 西醫病理分型根據臨床表現及病理改變，普遍認為該病分為3型：①急性AAN發生于少數短期大劑量服含AA藥物者，臨床上常呈現非少尿型或少尿型急性腎衰竭。目前認為，細胞凋亡是急性腎衰竭時腎小管上皮細胞死亡的重要形式，細胞凋亡在AA引起的腎毒性損害中扮演了關鍵的角色。②慢性AAN見于大多數患者，多由持續或間斷小量服用含AA藥物引起，也可由急性AAN發展而來，主要表現為慢性腎小管間質腎病，腎功能呈進行性損害。③腎小管功能障礙型AAN發生在持續或間斷服用小劑量含AA藥物后的少數患者，主要表現為腎小管酸中毒和（或）Fanconi綜合征，常伴腎小管濃縮功能障礙。

2.2 中醫證候分型國內學者依據中醫辨證論治原則，將AAN分為三型：①脾腎陽虛：納呆、腹脹、便溏、顏面及雙下肢水腫、畏寒肢冷、乏力、易疲勞、舌質胖淡伴齒印、脈沉細。②肝腎陰虛：頭暈、耳鳴、五心煩熱、眼干、口干、視物模糊、腰膝酸軟、急躁易怒、舌紅苔少、脈細數。③濕熱壅阻：全身水腫、胸悶、憋喘、咽喉腫痛、大便秘結、小便赤短、舌苔黃膩、脈沉數。

3 治療

國內學者依據中醫辨證論治原則，對急慢性AAN進行癥候分型，從而立法方藥對癥治療，另有些學者根據AAN的病理生理表現，運用中藥的藥理作用，結合小劑量激素對AAN進行治療，取得了良好的臨床效果。

3.1 中醫辨證立法處方史偉等根據補虛回陽、溫中散寒、溫補脾腎原則立法處方，應用加味附子理中免煎顆粒（制附子8g，干姜6g，人參12g，黃芪15g，當歸10g，白術15g，茯苓12g，法半夏6g，炙甘草6g）合并小劑量糖皮質激素對急性馬兜鈴酸腎病大鼠抗氧化作用進行研究，用馬兜鈴酸A純品灌胃致急性馬兜鈴酸腎病大鼠模型上，觀察不同制劑對急性馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織SOD、MDA水平的變化及腎臟病理改變，結果顯示加味附子理中免煎顆粒和強的松聯合處理后較其他組更能明顯增加急性馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織SOD、降低MDA的表達，減輕腎臟病理損害。并用此處方合并小劑量糖皮質激素對急性馬兜鈴酸腎病大鼠細胞凋亡進行干預，建立模型組、中藥組、強的松組及中藥+強的松組按lOOmg/ （kg^-1·d^-1）劑量予馬兜鈴酸A純品連續ig 3d的AAN模型，以RT-PCR檢測各組大鼠腎組織Bcl-2 mRNA，Bax mRNA的表達，免疫組化法及Western blot法檢測各組大鼠腎組織Bcl-2，Bax蛋白的表達，原位末端標記法檢測腎小管上皮細胞凋亡，結果顯示腎小管上皮細胞凋亡參與了急性馬兜鈴酸腎病的發病，加味附子理中免煎顆粒能減輕急性馬兜鈴酸腎病大鼠腎小管上皮細胞的凋亡，但聯合強的松治療療效更佳。根據上述實驗結論，將上述免煎顆粒改為水煎劑應用于臨床，對27例具有脾陽虛證候群的AAN患者應用加味附子理中湯進行治療，治療后患者的腎功能、臨床癥狀均得以較好改善。

王少華等根據中藥溫腎健脾、益氣生血、活血化瘀立法處方，健脾選用黃芪、白術、黨參，補腎選淫羊藿、雞血藤、熟地、山茱萸等，合用小劑量地塞米松、潑尼松等激素，同時加用防止血栓形成的阿魏酸鈉，并注意飲食療法、控制血壓、預防感染等，治療慢性馬兜鈴酸腎病27例，密切監測治療尿素氮、肌酐、內生肌酐清除率、β₂微球蛋白等指標，治療觀察6個月后評價患者病情，其中顯效11例，有效13例，無效3例，總有效率88.89%。其研究表明中藥合并小劑量激素治療慢性馬兜鈴酸腎病患者的腎功能得以恢復。

3.2 中藥有效成分的藥理作用 川芎具有行氣開郁、祛風燥濕、活血止痛等功能，其藥理主要成分川芎嗪又名四甲基吡嗪，具有抗血小板聚集、擴張小動脈、改善微循環和腦血流等功效；國內外學者認為ACEI類藥物可延緩或減輕腎間質纖維化。萬晨旭等用川芎嗪、潑尼松和貝那普利對關木通所含AA導致的大鼠急性腎小管壞死和早期腎小管間質纖維化進行干預，將大鼠分組進行對照觀察，實驗結果顯示三類藥物均有改善腎功能及貧血，減輕腎組織病理損害的作用，以模型組即川芎嗪、潑尼松、貝那普利聯用效果最佳。指出川芎嗪、潑尼松和貝那普利可以通過減輕大鼠急性腎小管壞死和延緩早期腎小管纖維化而起到對腎臟保護作用。

甘草酸是甘草有效成分的第三代提取物，具有一定的抗炎作用。曹麗云等選取AAN患者63例，治療組42例，給予低鹽優質低蛋白飲食，治療上控制血壓、糾正貧血、糾正酸中毒等對癥治療，并給予靜脈點滴甘利欣注射液（甘草酸）4-8周及隔日小壺入地塞米松5mg，4-8周，對照組給予傳統的排毒泄濁、扶正固本等對癥治療，對患者血肌酐及尿素氮等腎功能進行觀察，結果示甘草酸制劑合并小劑量地塞米松可在短期內降低機體血肌酐水平，從而減輕AA對腎功能的損害，證實對慢性AAN有效。王會玲等應用大鼠動物模型，觀察甘草酸和潑尼松對慢性AAN大鼠腎臟組織病理的影響，對98只雄性Wistar大鼠分組采用對照實驗，治療后治療組的大鼠血肌酐/體重水平明顯降低，得出甘草酸、潑尼松對慢性馬兜鈴酸腎損害具有一定程度保護作用，并減輕腎臟形態結構異常的結論，為臨床上應用甘草酸、潑尼松治療和延緩慢性馬兜鈴酸腎病進展提供了一定的實驗研究依據。

發酵蟲草菌粉是從冬蟲夏草中分離得到的菌絲體，經發酵培養所得菌絲體的干燥粉末。黃仁發等。應用發酵蟲草菌粉及潑尼松對急性AAN大鼠進行干預，將造模大鼠進行對照分組實驗，檢測大鼠腎功能，并進行HE染色、TUNEL、Western blot等方法觀察病理變化以及對小管Notch2/hes-1信號通路活化的影響。結果顯示發酵蟲草菌粉及潑尼松對腎臟均有保護作用，聯合效果更佳。金水寶膠囊、百令膠囊的主要成分是發酵蟲草菌粉，具有補益肺腎、秘精益氣等療效。張敏等用金水寶膠囊聯合潑尼松治對56例早期AAN患者進行干預，觀察腎功能及尿蛋白的情況。結果顯示金水寶膠囊聯合潑尼松可以有效改善早期AAN患者的腎功能，降低尿蛋白。薄守波等應用百令膠囊聯合潑尼松治療14例慢性AAN患者，將其分為聯合用藥組和單用潑尼松組，治療后患者的腎功能改善，尿蛋白降低。

4 展望

中國是含馬兜鈴酸中草藥應用的主要國家，因此AAN在我國呈高發態勢。目前AAN的發病機制尚不清楚，從中醫辨證角度分析，急性馬兜鈴酸腎病當屬脾腎陽虛，關木通性苦味寒，過用或久用會損傷脾陽，阻礙氣化，臨床上出現陽虛陰盛之征象。脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛運化失司，不能轉輸水谷精微，氣血生化無源而氣|血虛，同時邪毒內蘊也可耗傷營血；腎為先天之本，腎主骨生髓，骨髓能生血。腎為先天之本，藏精，精血同源，精可化血，腎精虧虛，精不化血，則血虛。黃繼紅等依據健脾補腎、活血化瘀立法處方，并結合西醫常規治療取得了良好的臨床療效。激素已在AAN的治療領域得到廣泛應用。Vanherweghem等最早使用潑尼松對AAN患者進行干預，治療后實驗組進入透析的病例數明顯少于對照組；早期國內外學者曾運用類固醇激素治療輕度腎功能不全的慢性AAN患者，結果證明可緩解腎衰進展；馬東紅對79例AAN患者按照治療前血清肌酐水平分為輕中度腎功能不全組和重度腎功能不全組，分別再分為激素治療組和對照組，治療組給予小劑量潑尼松及相應對癥治療，結果顯示治療組的血清肌酐均明顯低于對照組，說明激素可延緩腎衰竭進展。以往認為馬兜鈴酸腎病是一種不可逆的疾病，進展速度快，病情危重，尚無明確的治療方案，只是采取停用含馬兜鈴酸藥物及糾正貧血、改善鈣磷代謝、控制血壓、糾正酸中毒、改善微循環等對癥治療，而現階段的實驗研究及臨床實例可以說明，應用安全的中藥制劑，減少激素用量，達到標本兼治，并減輕藥物毒副作用。AAN是嚴重危害人類健康的腎臟疾病，我們既要在日常工作中應積極推廣安全用藥常識，盡量減少誤服含AA藥物的情況發生，還要在臨床治療中謹慎探索安全有效的治療方法，中藥制劑合小劑量激素治療AAN已得到諸多學者的重視，對AAN的治療具有重要的提示意義，在未來的探索中應進一步明確其治療機理，以制定該治療方法的適應癥及用藥方案，為AAN的治療做出貢獻。