燈盞花的種植及緩釋劑型研究進展

王英芳

【摘要】 鑒于燈盞花在解決心腦血管疾病方面貢獻，被列為云南省政府發展“云藥”產業的重點項目，作為可再生資源，本文就燈盞花在種植及應用方面的研究進行綜述，以期為燈盞花研究者提供一些借鑒。

【關鍵詞】 燈盞花；種植；活性；制劑

【中圖分類號】R282

【文獻標志碼】A

【文章編號】1007-8517（2015）24-0031-03

云南是資源大省、道地藥材之鄉，中藥、民間民族藥資源豐富多樣；是我國居住民族最多的省份，除漢族外有25個少數民族。在歷史長流中，各民族在抵御疾病和追求健康的過程中，積累了豐富的防病治病的經驗。

燈盞花最早記載于《滇南本草》，花似燈盞、根似細辛，又名燈盞細辛，是當地苗族、彝族群眾習用草藥，傳統采用全草入藥。1980年，云南省衛生部門證實從燈盞花（Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.）中提取分離得到的黃酮類活性成分——以燈盞乙素為主，含有少量燈盞甲素為治療腦血管疾病所致癱瘓的有效成分‘1'21。

1 燈盞花的種植條件及GAP

燈盞花種植以年平均氣溫為5.4℃- 18.6℃.海拔1630-3280m的坡地條件為宜，各坡向均有燈盞花分布，但陰坡多于陽坡，光照促進燈盞花總黃酮的合成與積累，超過50%的遮光植株體內總黃酮量明顯下降；不同光質下，植物的總黃酮量有所差異，藍光較為有利于總黃酮的合成與積累。

由于多年盲目采挖致使野生燈盞花資源日益減少和破壞，加上野生燈盞花混有無藥效的飛蓬植物，不能保證品質純正，規范化人工種植顯得尤為重要。人工種植燈盞花和野生燈盞花在植株大小等形態特征上差異不大，難以識別，但燈盞乙素含量有明顯的差別：人工種植燈盞花中燈盞乙素含量明顯多于野生燈盞花中的燈盞乙素含量（燈盞花素的范圍是：種植0.2%～0.5%，野生0.085%-0.15%）。

礦質營養元素是植物生長、產量形成的物質基礎，趙崢等研究表明氮是對燈盞花營養生長影響最大的元素，合適的供氮水平可提高光合色素的含量，促進植株生長；較高的磷素水平可以促使燈盞花提早進入初花期，從而縮短其生育期；增加鉀的用量則可以明顯促進根的生長。蘇文華等研究發現N、P和K施肥提高燈盞花藥材生物產量時將會導致黃酮等次生代謝有效成分量下降，但可提高其產量。因此，合理施肥對其大田生產至關重要。

燈盞細辛各部位中燈盞乙素含量以葉最高，花、莖次之，根部最少，因此燈盞細辛藥材質量應以含葉多者為佳，采摘時可以以葉為主，避免燈盞花遭受毀滅式破壞。

國家食品藥品監督管理局（SFDA）對藥材的種植做出了詳盡的強制性的規定，紅河千山生物工程有限公司通過與相關部門合作，對燈盞花引種馴化種植，完成了燈盞花規范化種植標準操作規程-SOP，并于2004年通過國家GAP認證，成為全國唯一燈盞花規范化種植（GAP）認證基地。

2 燈盞細辛的藥理作用

2.1 心腦血管方面燈盞花素具有降低血管阻力、增加腦血流量、提高血腦屏障通透性，改善微循環、緩解胃動脈痙攣、拮抗心肌缺血再灌注損傷等作用；對心血管的作用主要表現在阻斷心肌細胞Ca2通道，減少Ca2內流，促進K+通道開放、外流，減少心肌耗氧量，抵抗心律失常，從而保護心臟；其機制可能與其抑制血小板同中性粒細胞之間相互作用有關。

2.2 腦血管方面臨床研究表明，燈盞細辛注射液能通過降低血黏度，增加紅細胞變形能力；擴張微細動脈和毛細血管，提高腦組織供血，改善腦供血不足。同時還能很好地抑制蛋白激酶C，限制梗死范圍。

林毅等研究發現，燈盞花素能通過減少外周血小板和的含量，降低血小板的聚集性和活化程度，從而治療心絞痛、冠心病。

劉宏發現燈盞花素可以拮抗超氧化自由基，減少腦組織缺血及再灌注損害，減輕腦水腫，從而保護腦組織。

2.3 肝、腎方面 陳小夏研究發現，燈盞花素能減輕蛋白代謝異常和轉氨酶代謝異常，從而對肝臟進行保護作用，其原理與它能清除自由基有關。楊秀芬研究發現，燈盞花素對肝硬化的微循環和纖維化指標有顯著的影響，對大腦中動脈閉塞的實驗大鼠肝細胞也有保護作用。

燈盞花素能夠擴張腎臟的微血管，從而有效的增加腎小球濾過率和腎血流量從而改善腎臟微循環，降低尿白蛋白排泄率，調整腎臟組織代謝，提高腎臟抗氧化能力，降低氧化應激，從而保護腎臟組織。

3 燈盞花素的抗氧化作用

生物體在正常生理條件下進行的氧化還原反應的過程中自由基的生成與清除處于一種動態平衡，且一定數量自由基有利于維持生物體正常功能，但在病理條件下通過往往會產生過多的活性氧，如果細胞內的氧清除能力不足會造成細胞結構、功能和代謝紊亂，甚至細胞死亡。

燈盞花素是一種有效的抗氧化劑，具有結合自由基和抗脂質過氧作用，可使超氧化物歧化酶（SOD）活性增高，降低腦缺血再灌注損傷。實驗表明燈盞花素對硒過量引起的肝中毒及腦組織缺血一再灌注引起的肝細胞受損有一定的作用，其機制與提高細胞抗氧化能力和抗脂質過氧化有關。此外，燈盞細辛中的另一大類活性物質咖啡酰類化合物具有抗炎、肝細胞保護、抑制血小板聚集等作用，動物研究表明3，5-二咖啡酰奎寧酸對腦缺血一再灌注損傷有較好的保護作用，其作用機制可能與抗自由基生成有關。

葉立研究發現，燈盞花素能夠明顯的保護用谷氨酸所致的原代培養的損傷，作用機制與其增強細胞抗氧化能力有關，抗氧化作用要比維生素強。

4 燈盞花成分研究和制劑分析

30多年的研究，我國學者從該植物分離出了黃酮、二咖啡酰基的酚類化合物、咖啡?？崴帷ⅵ靡贿拎⑾愣顾?、木脂素、萜類、甾醇、芳香酸、脂肪酸及其他類型化合物，其中的酚酸類成分，特別是黃酮和咖啡?？崴犷惐黄毡檎J為是燈盞花的抗氧化和心腦血管活性成分。

目前在臨床上使用的主要為燈盞乙素的片劑和注射液，以燈盞花總黃酮成分制成的片劑和注射液臨床用于治療腦血栓形成、腦栓塞、多發性神經炎、慢性蛛網膜炎等腦血管意外所致的癱瘓癥，總有效率為95.8%。

燈盞花素存在半衰期短、生物利用度低、穩定性受pH影響、配伍時易沉淀等問題，使得目前的針劑穩定性差，產品保存期短，批合格率低，難以大規模投入生產，為臨床上的廣泛應用帶來不便，燈盞花素的新劑型研究近年來成為熱點。利用緩控釋制劑、納米技術等技術具有穩定體內血藥濃度，生物利用度高、不良反應小，提減少給藥次數，方便患者服用等優勢，日益引起燈盞花研究者的關注。

平其能等制備的燈盞花素脂質體凍干粉針劑能顯著提高燈盞花素貯存穩定性，在凍干粉針劑中在加入注射用水重新溶散后，能以任意比例與輸液稀釋給藥而不產生沉淀和降解產物，其藥代動力學顯示生物利用度是普通注射劑的10倍。任楊帆采用氣流冷凍粉碎法制備了粒徑小于25μm、含量均勻燈盞花素微囊，通過加入氨基酸、磷脂或脂肪酸等方式，使產品達到速釋、易吸收的效果；但人體生物利用度初步試驗表明，其生物利用度僅比顆粒劑高5%。

解軍波等采用凝聚法制備了燈盞花素殼聚糖一海藻酸鈉微囊。以藥物的包封率和載藥量作為制備工藝優化指標。

劉思明用單體聚合在微乳液體系中制備了中藥燈盞花素聚丙烯酸酯納米粒，載藥后燈盞花素納米粒平均包封率高達87.57%，最高載藥量可達16.96μg/mg，方法平均回收率90.61%。何燕用HPMC、2% PVP乙醇溶液制備了緩釋14h的燈盞花素親水凝膠緩釋片。洪正飛以包衣和燈盞花素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素納、乳糖及硬脂酸鎂制備而成的片芯壓制而成口服脈沖遲釋片，制備出體外延遲釋藥的時間約為4h，服藥5h后其累計釋放百分率在90%以上的燈盞花素口服脈沖遲釋片，提高患者治療的順應性。

張彥青用乙基纖維素和硬脂酸為疏水性材料采用擠出——滾圓法制備的緩釋微丸，通過對健康家兔試驗測定了燈盞花素的藥效動力學過程，在測定時間范圍內時效曲線較平穩，可維持體內藥效達12h左右，相對生物利用度為149.2%。

此外，藥物經鼻吸收后可繞過血腦屏障（BBB）直接進入腦脊液或腦組織，具有生物利用度高、吸收快、給藥方便，且能向腦內遞藥等優點，石森林等27以狗為研究對象，證實了燈盞花素可經鼻吸收，適合制備成經鼻給藥的新制劑。與口服給藥相比吸收快，還因避免了首過效應而生物利用度較高；與注射給藥相比給藥方便，不良反應少，并具一定的腦內靶向分布特性，使鼻粘膜給藥成為向腦內輸送藥物的新途徑。

5 存在問題與展望

目前臨床上使用的均為燈盞花素混合物制劑，大量研究表明，燈盞乙素并非燈盞細辛的唯一活性成分，如富含燈盞乙素的唇形科植物高黃芩并未顯示與燈盞細辛同等功效。中藥作用特點是多靶點、多途徑整合，因此考察燈盞細辛的藥理活性特點應多方位進行考察研究。孫漢董院士等通過對燈盞細辛化學成分進一步系統研究，發現了燈盞細辛中含有的咖啡酰基酯衍生物在抗氧化方面表現出與燈盞乙素相當的生物活性。隨著對燈盞花素研究的逐漸深入，希望能夠明確燈盞細辛的確切的作用成分、加強在構效關系及配伍藥效方面的研究，這也是中藥現代化所追求的目標。

此外，燈盞乙素在人體中吸收差的問題還是未能通過劑型的方法解決。