結外淋巴瘤概念及病理診斷*

劉衛平 張文燕 趙莎

(四川大學華西醫院病理科， 四川 成都 610041)

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·專家述評·

結外淋巴瘤概念及病理診斷*

劉衛平 張文燕 趙莎

(四川大學華西醫院病理科， 四川 成都 610041)

結外淋巴瘤包括了一大組具有不同的形態學、分子改變和臨床表現的淋巴組織腫瘤。約50%以上的非霍奇金淋巴瘤發生于淋巴結、骨髓和脾臟以外的器官和組織，甚至發生在正常情況下缺乏淋巴組織的部位。結外淋巴瘤的診斷對病理醫師具有挑戰性。本文將介紹結外淋巴瘤的概念，并就2016 WHO修訂關于淋巴造血組織腫瘤分類中列出的結外淋巴瘤的組織學類型、結外淋巴瘤的病理形態學特征以及結外淋巴瘤病理診斷中應注意的問題做一述評。

結外淋巴瘤； 臨床表現； 病理學； 診斷

執行編委簡介：劉衛平，教授，博士研究生導師，四川省學術與技術帶頭人?，F任四川大學華西臨床醫學院病理學教研室/華西醫院病理科副主任。從事病理醫療、教學和科研工作30多年，側重于淋巴造血組織疾病的病理診斷及其發病分子機制的研究，特別是EB病毒相關淋巴增生性疾病/腫瘤的研究上做了較多拓展性研究工作，在淋巴造血組織腫瘤的病理診斷方面有豐富的經驗。曾作為訪問學者在德國科隆大學病理研究所學習，作為名譽副研究員在香港大學醫學院病理學系/瑪麗醫院病理科學習。兼任中國醫師協會病理科醫師分會副會長，中國抗癌協會淋巴瘤專委會副主任委員，病理學組組長；成都醫學會病理?？品謺魅挝瘑T，衛生部臨床病理質量控制評價中心(PQCC)專家委員會委員，PQCC分子病理組副組長；四川省病理質控中心副主任，CSCO中國抗淋巴瘤聯盟(UCLI)常委，CAP國際評審員，CNAS醫學實驗室評審員，四川省和成都市醫療事故鑒定專家組成員?！段鞑酷t學》常務編委。目前已培養博士研究生十多名，碩士研究生二十多名。作為課題負責人或主研參加了8項國家自然科學基金及多項省、部級課題的研究工作。發表學術論文250多篇，其中SCI期刊收錄文章46篇(Leukemia， Blood， Cancer， AJSP， Hum Pathol; Leukemia & Lymphma)；中文核心期刊以第一/通訊作者文章117篇。獲國家發明專利1項(排名第一)。參編專著及“病理學”教材20余本/套。

結外淋巴瘤最早由Issacsson在1983年首次提出，其腫瘤位于淋巴結外的器官或組織，可有局部引流區淋巴結的累及，但在發病6個月內無全身播散征象，特別是淋巴造血器官、組織(淋巴結、骨髓和脾臟等)病變存在[1]。結外淋巴瘤，即原發結外淋巴瘤(primary extranodal lymphoma，PEL)，其概念有廣義和狹義之分，狹義概念指正常情況下不含淋巴細胞的器官或組織發生的淋巴瘤。因此，脾臟、胸腺、扁桃體，以及腸道的集合/孤立淋巴小結等發生的淋巴瘤均應除外。廣義概念上的結外淋巴瘤是將淋巴結以外的器官和組織發生的淋巴瘤均歸于其中，臨床醫師更接受該概念[1]。結外淋巴瘤幾乎全為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)，迄今為止，尚未見結外原發霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)的報道。據文獻報道，結外淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的1/3～1/2。Yang等[2]對筆者所在醫院診斷的一組大樣本淋巴瘤的構成分析顯示結外淋巴瘤占53.52%(2970/5549)。

本文將簡要介紹2016 WHO修訂關于淋巴造血組織腫瘤分類中列出的結外淋巴瘤的組織學類型、結外淋巴瘤的病理形態學特征以及結外淋巴瘤病理診斷中應注意的問題。

1 2016WHO修訂關于淋巴造血組織腫瘤分類中單列的原發結外淋巴瘤及淋巴組織增生性疾病分類

第三版WHO關于淋巴造血組織腫瘤分類(2001)出臺之前，有一些針對不同解剖部位的結外淋巴瘤的病理分類，如歐洲血液病理學會制定的關于胃腸道淋巴瘤的分類，以及歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)關于皮膚淋巴瘤的分類等。第四版WHO關于淋巴造血組織腫瘤分類(2008)，在融入了WHO-EORTC關于皮膚淋巴瘤的分類后成為了至今為止涵蓋了已知或已認識的所有淋巴造血組織腫瘤及淋巴組織增生性疾病的分類，也得到了國內外血液、腫瘤、皮膚和病理界同仁的接受與認可，并廣泛使用[3]。下列為2016 WHO修訂關于淋巴造血組織腫瘤分類中單列的原發結外淋巴瘤及淋巴組織增生性疾病[4]。

1.1 B細胞淋巴瘤/淋巴增生性疾病 原發縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤，原發中樞神經系統的大B細胞淋巴瘤，伴慢性炎的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)， 原發滲出性淋巴瘤， 淋巴瘤樣肉芽腫病，血管內大B細胞淋巴瘤，原發皮膚的大B細胞淋巴瘤，腿型，原發皮膚濾泡中心淋巴瘤，結外邊緣區黏膜相關淋巴組織B細胞淋巴瘤(MALT 淋巴瘤)，原發皮膚濾泡淋巴瘤， 十二指腸型濾泡淋巴瘤，EBV+黏膜皮膚潰瘍。

1.2 T細胞和NK細胞淋巴瘤/淋巴增生性疾病

結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)，種痘水皰病樣淋巴增生性疾病，腸病相關T細胞淋巴瘤，單形性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤，消化管惰性T細胞淋巴增生性疾病，肝脾T細胞淋巴瘤，乳腺植體相關ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)，皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤，蕈樣霉菌病，Sézary 綜合征，原發皮膚CD30+T細胞淋巴增殖性疾病(LPD)，淋巴瘤樣丘疹病，原發皮膚ALCL，原發皮膚 σT細胞淋巴瘤，原發皮膚CD8陽性侵襲性親上皮性細胞毒性T細胞淋巴瘤，原發肢端皮膚CD8陽性T細胞淋巴瘤，原發皮膚CD4陽性小/中T細胞淋巴增生性疾病。

2 結外淋巴瘤的臨床特點

結外淋巴瘤的臨床表現因其組織學類型及病變部位的不同而異，盡管缺乏特征性的臨床表現，但仍有一定的特點，現總結如下：①病變分布廣泛，幾乎機體的所有器官和組織均可發病；按照所累及器官或組織的發病頻率高低依次為：胃腸道、鼻、咽部和扁桃體、皮膚、涎腺、眼眶和淚腺、睪丸、肺、甲狀腺、中樞神經系統、骨骼、乳腺、子宮頸和卵巢等。②臨床表現多種多樣，并與受累器官或組織的解剖部位和功能相關；如胃腸道發生的黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤患者多有消化管疾病的臨床表現，如腹痛、納差和消化道出血征象等；大多數結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤發生于中線面部，以鼻部最為常見，患者的主要表現為頑固性鼻塞、惡臭和鼻衄等，而病變發生于腸道時，突發或原因不明的腸穿孔具有重要的提示作用；③部分結外淋巴瘤的發病與其瘤前疾病或病變有關，后者多為自身免疫性疾病，如橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺的黏膜相關淋巴組織淋巴瘤；干燥綜合征(Sj?gren syndrome)與涎腺和淚腺的黏膜相關淋巴組織淋巴瘤；原發或繼發性免疫缺陷可能與原發中樞神經系統淋巴瘤的發生有一定關系等。④部分結外淋巴瘤的發病與某些病原微生物的感染密切相關，如幽門螺桿菌(Hp)感染在胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發生和演進中的作用已獲證實；空腸彎曲菌和鸚鵡熱衣原體感染與腸道和眼附屬器黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發生有關；原發滲出性淋巴瘤常發生與HIV感染者；結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤存在著高水平的EB病毒感染；丙型肝炎病毒(HCV)感染與脾臟淋巴瘤的發生有一定的關系等。⑤某些結外淋巴瘤具有臨床流行病學特征，如腸病相關T細胞淋巴瘤，主要發生在北歐地區，患者有麥膠病及相關的特征性遺傳學改變；結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤主要發生于亞洲及南美國家和地區，這導致在結外非霍奇金淋巴瘤的構成上明顯不同于與北美和西歐國家和地區，也是亞洲地區的“特產”之一。⑥病程進展各異，預后差異大，如蕈樣霉菌病的病程可長達幾年至數十年，而肝脾T細胞淋巴瘤的起病隱襲，病情進展迅速，對治療反應差，預后不良。⑦在某些相同組織學亞型的淋巴瘤中，結外原發者的預后優于淋巴結淋巴瘤，如原發皮膚間變大細胞淋巴瘤的預后明顯優于原發于淋巴結的系統性間變大細胞淋巴瘤；原發皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤(腿型)盡管也是侵襲性腫瘤，但其預后仍優于淋巴結或其他部位的彌漫大B細胞淋巴瘤[5-9]。

3 結外淋巴瘤的形態學和免疫表型

結外淋巴瘤的形態學和免疫表型表現各異，但在一些類型的結外淋巴瘤也存在著某些組織/器官特征性的形態學和免疫學表現，歸納如下。

3.1 嗜表皮性 嗜/親表皮性，表現為腫瘤細胞在表皮或黏膜內聚集性或呈簇浸潤，最典型的淋巴瘤類型是蕈樣霉菌病(蕈樣肉芽腫)，在其病變皮膚組織活檢樣本中可見腫瘤細胞在鱗狀上皮內聚集性浸潤而形成的膿腫樣結構，即Pautrier微膿腫，這也是蕈樣霉菌病的特征性形態學改變，具有一定的診斷意義。另外，發生于皮膚和黏膜的結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤也可見到腫瘤細胞親表皮/黏膜浸潤現象[10-14]。

3.2 淋巴上皮病變 淋巴上皮病變(lymphoepithelial lesion, LEL)是指淋巴細胞在黏膜內呈簇浸潤，并伴黏膜上皮損傷或破壞表現。淋巴上皮病變可為發生于涎腺的良性淋巴上皮病變，也常見于發生于涎腺、消化管、甲狀腺和肺等器官和組織的黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤的病變組織中，后者為惰性小B細胞淋巴瘤，借助于細胞角蛋白和B細胞分化抗原CD20的免疫組織化學染色，可清楚地顯示淋巴上皮病變。盡管淋巴上皮病變并不是黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤的特征性病理改變，但仍對這類淋巴瘤的病理診斷有一定的提示作用[10-14]。

3.3 血管中心性浸潤 血管中心性浸潤及血管破壞性浸潤，該現象在20世紀90年代中期曾一度被認為是外周T細胞淋巴瘤的特征性形態學改變，并短暫使用過“血管中心性淋巴瘤”的診斷術語。之后的觀察與研究發現，在一些不同細胞屬性及組織學類型的淋巴組織腫瘤中均可見到血管中心性浸潤現象，如原發中樞神經系統的彌漫大B細胞淋巴瘤、副鼻竇和睪丸的大B細胞淋巴瘤、結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤、部分外周T細胞淋巴瘤(非特指)、淋巴瘤樣肉芽腫病等，故不具特異性。研究還發現對于結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤，瘤細胞血管中心性浸潤的檢出率與組織樣本的類型有關，在12%～50%，小活檢或鉗夾活檢樣本的檢出率明顯低于手術活檢或病變切除樣本的檢出率。觀察到血管中心性或血管破壞性浸潤雖不具特征性，但仍有助于某些組織學類型淋巴瘤的病理診斷[8,10-12]。

3.4 腫瘤細胞形態學 根據腫瘤組織學類型的不同，結外淋巴瘤的瘤細胞可為大或小細胞性，可為單形性或多形性細胞學表現。例如小細胞單形性的結外淋巴瘤有肝脾T細胞淋巴瘤、單形性親表皮性腸道T細胞淋巴瘤、消化管惰性T細胞淋巴增生性疾病，以及原發皮膚CD4陽性小/中T細胞淋巴增生性疾病等。小細胞多形性的結外淋巴瘤有黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤，病變組織中可見中心細胞樣細胞、單核樣B細胞、小淋巴細胞樣細胞、漿細胞、淋巴漿細胞，這些細胞以不同的數量和比例構成，多數病例中還可見少數中心母細胞樣細胞散在分布。腸病相關T細胞淋巴瘤的瘤細胞也具有多形性，表現為細胞大小不等形態各異。中等細胞及大細胞性結外淋巴瘤有彌漫大B細胞淋巴瘤、原發皮膚的間變大細胞淋巴瘤、結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤等[3-4,10,14]。

3.5 伴隨病變 部分結外淋巴瘤可見一些伴隨病變，如不同程度的組織壞死(凝固性壞死)，多種炎細胞的混合性浸潤等，可不同程度地干擾淋巴瘤的診斷，且結外淋巴瘤出現伴隨病變的幾率高于淋巴結淋巴瘤，這也是結外淋巴瘤的病理診斷相對難、易漏診和誤診的原因之一。

4 結外淋巴瘤病理診斷中應注意的問題

基于結外淋巴瘤臨床表現的復雜性，病理形態學的多樣性以及預后的極大差異，正確診斷結外淋巴瘤是十分重要的。在結外淋巴瘤的病理診斷中應注意的問題有以下幾方面：①臨床表現對結外淋巴瘤的診斷很重要，特別是原發皮膚淋巴瘤，皮損的肉眼形態、大小、數量和分布等對病理診斷均有重要的參考價值[15]。②在病變組織有壞死和混合性炎細胞浸潤，而臨床上又提示或懷疑腫瘤時，應注意尋找是否有異形淋巴細胞存在，在一些結外非B細胞淋巴瘤，可表現為其瘤細胞散在或呈簇狀分布于病變組織中。③免疫表型檢測已是淋巴增生性疾病病理診斷與分型必不可少的手段，恰當地選擇一組抗體，其中包含了診斷與鑒別診斷的相關內容，有助于結外淋巴瘤的病理診斷，特別是在組織背景復雜，僅憑形態很難分辨其中的各細胞成分時，免疫表型檢測可起到畫龍點睛的作用。④淋巴細胞克隆性增生的檢測在結外淋巴瘤診斷中使用頻率高于淋巴結淋巴瘤，特別是在皮膚、胃腸道及涎腺淋巴組織增生性疾病的診斷中。⑤應注意結外淋巴瘤與反應性淋巴增生，以及一些特殊感染的鑒別。如黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的診斷中，免疫球蛋白輕鏈限制性的存在是有力的證據。真菌感染的組織學表現復雜多樣，常有組織壞死與多種炎細胞的混合浸潤，可借助于特殊染色來識別和確定病原體的存在。⑥相同組織學類型的結外淋巴瘤的診斷，應注意首先除外系統性淋巴瘤的結外累及的可能。

5 小結與展望

結外淋巴瘤約占所有非霍奇金淋巴瘤的50%以上，可發生于除淋巴結外機體的任何器官和組織，臨床表現缺乏特異性，病理形態學表現與淋巴瘤的組織學類型和受累器官或組織的組織學結構相關。2016 WHO修訂的關于淋巴組織腫瘤的分類中單列了一些具有獨特的臨床病理和遺傳學特征的結外淋巴瘤，一些系統性淋巴瘤也可以結外病變作為首發。因此，結外淋巴瘤病理診斷的難度大于淋巴結淋巴瘤。本文介紹了結外淋巴瘤的概念，包括狹義和廣義的定義，2016 WHO修訂的關于淋巴組織腫瘤中單列及新增的結外淋巴瘤類型，并對結外淋巴瘤的臨床特點，形態學及免疫表型特點，以及病理診斷中應注意的問題進行了述評。隨著結外淋巴瘤病例的積累、臨床醫師及病理學家對相關腫瘤認識的不斷深化以及分子生物學技術的發展及其在淋巴組織增生性疾病中的應用，淋巴瘤的分類及病理診斷術語的更新是必然的。特征性的臨床及病理學表現，遺傳學或表觀遺傳學改變，與腫瘤治療和預后以及演進相關的各類信息都是臨床和病理醫師所關注的，這也體現在淋巴組織腫瘤的精準診斷與精準治療中。

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Conception and pathologic diagnosis of extranodal lymphoma

LIU Weiping, ZHANG Wenyan, ZHAO Sha

(DepartmentofPathology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

The term extranodal lymphoma encompasses a vast assortment of morphologies, molecular alterations, and clinical presentations. Approximately, 50% of non-Hodgkin lymphomas arise from sites other than lymph nodes, spleen, or the bone marrow, and even from sites which normally contain no native lymphoid tissue. Sometimes, diagnosis of extranodal lymphoma is challenged for pathologists. In present paper, we introduce the definition and the related terms of extranodal lymphoma in the 2016 revision of WHO classification for lymphoid neoplasms, the clinical and pathological characteristics of the lymphomas as well as the problems which should be pay attention to in diagnosis of the extranodal lymphomas.

Extranodal lymphoma; Clinical manifestation; Pathology; Diagnosis

國家自然科學基金(81272626，30900534)

R 733.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.002

2016-07-14; 編輯： 黎仕娟)