硫辛酸聯(lián)合復(fù)榮通脈膠囊抗糖尿病周圍神經(jīng)病變和氧化應(yīng)激的臨床研究*

楊景超 姜旭 邢麗君 王元松 高彥彥

(滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科; 2.糖尿病科，河北 滄州 061000)

?

·論著·

硫辛酸聯(lián)合復(fù)榮通脈膠囊抗糖尿病周圍神經(jīng)病變和氧化應(yīng)激的臨床研究*

楊景超1姜旭1邢麗君1王元松2高彥彥2

(滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科; 2.糖尿病科，河北 滄州 061000)

目的 探討經(jīng)驗方復(fù)榮通脈膠囊與硫辛酸合用治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果，并研究其在抗氧化應(yīng)激方面的作用，為臨床治療糖尿病周圍神經(jīng)病變積累理論依據(jù)。方法 將64例糖尿病合并周圍神經(jīng)病變的患者隨機分為研究組和對照組，其中研究組33人，對照組31人。對照組給予α-硫辛酸600 mg靜脈點滴(每天一次)；研究組給予硫辛酸600 mg靜脈點滴(每天一次)，聯(lián)合口服復(fù)榮通脈膠囊5粒(0.5克/粒，每日三次)。治療前和治療四周后，分別評估計算患者的中醫(yī)臨床癥候?qū)W積分；測量患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)；檢測患者血中丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)的含量。結(jié)果 治療后，兩組患者中醫(yī)臨床證候?qū)W評分均顯著降低(P<0.05)，且研究組降低得更加明顯(P<0.05)；兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度治療明顯加快(P<0.05)，SOD、GSH-Px水平顯著升高(P<0.05)，MDA水平顯著降低(P<0.05)，但研究組和對照組相比，無論是神經(jīng)傳導(dǎo)速度、SOD和GSH-Px水平的升高還是MDA水平的降低，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論 復(fù)榮通脈膠囊和硫辛酸合用可以有效改善糖尿病患者臨床癥狀，療效確切，可在臨床推廣應(yīng)用。

糖尿病周圍神經(jīng)病變; 復(fù)榮通脈膠囊硫辛酸; 神經(jīng)傳導(dǎo); 氧化應(yīng)激

由于經(jīng)濟水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病發(fā)病率日益升高。中國成人糖尿病發(fā)病率約為9.7%[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是一種糖尿病的常見并發(fā)癥，雖然不會導(dǎo)致患者出現(xiàn)生命危險，但易致患者殘疾。深入了解DPN的發(fā)病機制對于防治DPN的發(fā)生，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。關(guān)于DPN的發(fā)病機制，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為核心問題是血糖代謝紊亂，而由血糖代謝紊亂引起的氧化應(yīng)激又是最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)[2]。α-硫辛酸用于治療DPN有明確療效，而本院驗方復(fù)榮通脈膠囊可用于治療DPN。為了在中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療DPN上開辟新的思路并探討其治療機制，筆者進行了兩者合用的療效觀察，并探討二者合用在抗氧化應(yīng)激方面的作用，為將復(fù)榮通脈膠囊聯(lián)合硫辛酸應(yīng)用于DPN的治療積累理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年6月～2012年3月本院收治的DPN患者64例，所有患者均同時符合糖尿病(WHO 1999)和DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為氣陰兩虛夾瘀者。將患者按照隨機數(shù)字表法隨機分為研究組和對照組。研究組33例，其中男性18例，女性15例，年齡38～76歲，平均年齡為(53.2±6.1)歲，糖尿病史為(18.2±5.1)年。對照組31例，其中男性17例，女性14例，年齡38～76歲，平均年齡為(57.4±5.3)歲，糖尿病史為(14.1±5.1)年。本研究經(jīng)過河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)院倫理道德委員會討論通過，所有患者均簽署知情同意書。兩組患者在一般資料上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較±s)

1.2 治療方法 所有患者在治療前先使用胰島素將空腹血糖控制至7.0 mmol/L以下，餐后血糖控制到10.0 mmol/L以下。整個治療期(4周)不使用營養(yǎng)神經(jīng)和抗氧化應(yīng)激的藥物。對照組患者給予硫辛酸600 mg，靜脈點滴，每日一次。研究組患者在使用硫辛酸的同時，口服復(fù)榮通脈膠囊(0.5克/粒)，5粒 3/日。

1.3 評價方法

1.3.1 中醫(yī)癥候積分量表 臨床癥狀：四肢疼痛、肢軟無力、感覺減退、肢軟麻木的中醫(yī)癥候積分見表2。

表2 DPN中醫(yī)癥候積分量表

1.3.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定 治療前、后分別檢測腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)，檢測儀器為NDI-200F型神經(jīng)電診斷儀(上海諾誠電氣有限公司)。

1.3.3 氧化應(yīng)激測定 SOD測試盒(批號：20100811)和丙二醛(MDA)(批號：20100813)測定試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供，采用752N分光光度計進行比色檢測檢測計算方法：總SOD活力(U/mL)=[(對照管吸光度-測定管吸光度)/對照管吸光度]÷50%×反應(yīng)體系稀釋倍數(shù)×樣本測試前的稀釋倍數(shù)。MDA(nmol/mL)=[(測定管吸光度-測定空白管吸光度)/(標(biāo)準(zhǔn)管吸光度-標(biāo)準(zhǔn)空白管吸光度)]×標(biāo)準(zhǔn)品濃度×樣品測試前稀釋倍數(shù)GSH-Px采用DTNB直接法檢測，檢測試劑盒試劑盒由江蘇碧云天生物科技研究所提供。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分的變化 治療前，兩組患者的中醫(yī)癥候積分之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的中醫(yī)癥候積分均顯著下降，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且研究組下降更為明顯，與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化 兩組治療前，正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)的傳導(dǎo)速度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較兩組MNCV和SNCV均明顯增加(P<0.05)，但是兩者之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 兩組中醫(yī)癥候積分比較

注：與治療前相比，①P<0.05；與對照組相比，②P<0.05

表4 兩組治療前后正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化±s, m/s)

注：與治療前相比，①P<0.05

2.3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組患者治療前，血清MDA、SOD和GSH-Px水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組MDA水平顯著下降，SOD和GSH-Px水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但兩組之間治療后MDA、SOD和GSH-Px的水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后血清MDA、SOD和GSH-Px水平的變化

注：①與治療前相比，P<0.05

3 討論

糖尿病患者中，有60%～70%的患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變(DPN)。周圍神經(jīng)是指除腦部、脊髓以外的神經(jīng)組織，主要負(fù)責(zé)人體的各種感覺、運動，同時還支配人體的內(nèi)臟活動。因此，周圍神經(jīng)受損會導(dǎo)致人體中很多功能受到影響而出現(xiàn)各種的癥狀。糖尿病周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)包括多種類型，其中多發(fā)性周圍神經(jīng)病和自主神經(jīng)病最為常見，肢體麻木、疼痛等感覺異常為糖尿病周圍神經(jīng)病的常見主訴。雖然DPN的發(fā)病機制仍未完全闡明，目前關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)病變的學(xué)說主要包括：代謝紊亂學(xué)說、微循環(huán)障礙學(xué)說、免疫機制學(xué)說和氧化應(yīng)激學(xué)說，其中氧化應(yīng)激在DPN的發(fā)生中起著舉足輕重的作用[3-4]。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧簇通過降低蛋白質(zhì)活性，抑制細(xì)胞能量代謝和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或死亡[5-6]。體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)通常用的標(biāo)志物是丙二醛(MDA)。超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)組成體內(nèi)主要的抗氧化系統(tǒng)。既往研究表明，抗氧化治療能顯著改善DPN患者外周神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，國內(nèi)學(xué)者采用復(fù)榮通脈膠囊、褪黑素、糖痹方、糖痛方等治療DPN均取得了明顯療效[7-10]。進一步研究表明， 糖尿病患者血糖水平與體內(nèi)氧化應(yīng)激水平呈明顯正相關(guān)[11-12]，醛糖還原酶抑制劑可以明顯改善糖尿病神經(jīng)病變患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)形態(tài)[13-14]。

祖國醫(yī)學(xué)雖然對DPN的病名沒有明確記載，但在多部醫(yī)書中論述了其癥狀。《普濟方》：消渴口干、眼澀陰痿、手足薠痛；《王旭高醫(yī)案》：消渴日久，但見手足麻木，肢涼如冰；后世醫(yī)家根據(jù)其最常見的臨床表現(xiàn) “麻”、“痛”，多將其歸為“痿癥”、“痹癥”范疇。消渴癥病機為陰虛為本、燥熱為標(biāo)。該病遷延日，陰虛耗氣，日久氣陰兩。瘀血阻滯、經(jīng)絡(luò)不通而致肢體麻木疼痛，氣血不得濡養(yǎng)肢體，故見肢體無力、感覺減退，符合祖國醫(yī)學(xué)不通則痛、不榮則痛的原理。DPN為消渴病的并發(fā)癥，因此筆者認(rèn)為其病機為氣陰兩虛為本，瘀血阻絡(luò)為標(biāo)，益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)法為治療的根本方法。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)是本病的病機，治療上也以益氣養(yǎng)陰補血、活血化瘀為方法[16-18]。中醫(yī)有三類通絡(luò)中藥：辛味通絡(luò)、藤類通絡(luò)、蟲類通絡(luò)。研究表明，三類通絡(luò)中藥均能顯著降低糖尿病模型大鼠周圍神經(jīng)的損傷，延緩病程發(fā)展。復(fù)方芪藤通絡(luò)飲通過改善糖尿病周圍微血管病變，改善周圍神經(jīng)的血供和營養(yǎng)供應(yīng)，顯著改善糖尿病大鼠周圍神經(jīng)的代謝而減少高血糖對周圍神經(jīng)的損傷。糖痹方顆粒則通過降低血糖、增加糖尿病大鼠血清中的神經(jīng)生長因子(NGF)的含量和坐骨神經(jīng)中NGF的表達量，減輕周圍神經(jīng)的損傷。

復(fù)榮通脈膠囊是由河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院自主研制中藥制劑(冀藥制字Z20070041)。經(jīng)過多年臨床積累，其治療DPN療效顯著。復(fù)榮通脈膠囊由葛根、水蛭、當(dāng)歸、葛根、玄參、黃芪、地龍、玄參、川牛膝、全蝎、首烏藤、穿山龍、甘草等藥物組成。方中水蛭、地龍、全蝎活血祛瘀、破血通絡(luò)；玄參、黃芪、葛根、甘草、穿山龍益氣行血、養(yǎng)陰清熱；夜交藤安神、通絡(luò)祛風(fēng)；川牛膝、黃芪引藥下行。藥理研究結(jié)果表明玄參、黃芪、葛根等具有降糖作用。該方標(biāo)本兼治、通補并施、扶正祛邪、剛?cè)嵯酀鶾19]。在本研究中，復(fù)榮通脈膠囊和硫辛酸聯(lián)合應(yīng)用對神經(jīng)傳導(dǎo)速度、SOD、GSH-Px和MDA水平也有明顯改善，這可能與復(fù)榮通脈膠囊可明顯增加小鼠耳廓微動脈和微靜脈血管直徑，促進血液流動，改善小鼠微循環(huán)[3]、可明顯延長大鼠體內(nèi)血栓形成時間[20]、升高糖尿病大鼠血清SOD和MDA的水平，并增加大鼠坐骨神經(jīng)神經(jīng)生長因子(NGF)的表達等有關(guān)。同時，復(fù)榮通脈膠囊聯(lián)合西洛他唑能明顯降低糖尿病患者的血糖、血脂、血液流變學(xué)參數(shù)和周圍血管病變，復(fù)榮通脈膠囊通過減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷改善微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。體內(nèi)氧化物產(chǎn)生和抗氧化系統(tǒng)之間存在一個動態(tài)平衡。MDA是集體脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，水平間接反映集體細(xì)胞收氧自由基損傷的程度；SOD是體內(nèi)唯一清除過氧化物的酶；GSH-Px能使有毒的過氧化物還原成五毒的羥基化合物，從而保護細(xì)胞膜。復(fù)榮通脈膠囊與甲鈷胺聯(lián)合應(yīng)用，明顯改善DPN患者的臨床癥狀和提高外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度。在本研究中，復(fù)榮通脈膠囊與硫辛酸聯(lián)合應(yīng)用以后，患者的臨床癥候?qū)W明顯優(yōu)于單用硫辛酸組，表明中西醫(yī)結(jié)合療效更好。

4 結(jié)論

復(fù)榮通脈膠囊和硫辛酸合用可以有效改善糖尿病患者臨床癥狀，療效確切，可在臨床推廣應(yīng)用。

[1]Yang W, Lu J, Weng J,etal. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(25):1090-101.

[2]張倩, 梁曉春.氧化應(yīng)激與糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究進展[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2015,31(11):1000-1003.

[3]聶發(fā)傳, 石英.糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生機制研究進展[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,(1):122-125.

[4]?akici N, Fakkel T M, Neck J W V,etal. Systematic review of treatments for diabetic peripheral neuropathy[J]. Diabetic Medicine, 2016.doi:11.111/dme.13083.

[5]岳梅枝. α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的Meta分析[J].中國老年學(xué)雜志,2014,(15):4161-4163.

[6]Papanas N, Ziegler D. Efficacy of α-lipoic acid in diabetic neuropathy.[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2014, 15(18):2721-2731.

[7]孫文亮, 郭洪英,陳景麗,等.復(fù)榮通脈膠囊治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2010,17(3):80-81.

[8]張德剛, 趙瑛,黃霄群,等.褪黑素對糖尿病周圍神經(jīng)病變大鼠氧化應(yīng)激及周圍神經(jīng)功能和形態(tài)的作用[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2008,12(50):9917-9920.[9]王佳, 劉銅華.糖痹康對大鼠糖尿病周圍神經(jīng)病變氧化應(yīng)激影響的實驗研究[J].北京：國際中醫(yī)中藥雜志,2010,32(4):296-298.

[10] 黃達. 糖痛方治療糖尿病血管神經(jīng)病變的臨床與實驗研究[D].中國中醫(yī)科學(xué)院,2014.

[11] 王堯, 黃歡,王艷萍,等.糖尿病患者血糖波動與氧化應(yīng)激狀態(tài)的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2011,14(23):2606-2608.

[12] 郭嫻吟, 曹征,陳碩,等.單純糖尿病性視神經(jīng)病變與糖化血紅蛋白、一氧化氮和超氧化物歧化酶的相關(guān)性探討[J].海南醫(yī)學(xué),2014,(7):1017-1019.

[13] Hotta N, Kawamori R, Atsumi Y,etal. Stratified analyses for selecting appropriate target patients with diabetic peripheral neuropathy for long-term treatment with an aldose reductase inhibitor, epalrestat[J]. Diabetic Medicine, 2008, 25(7):818-825.

[14] Greene D, Arezzo JM. Effect of aldose reductase inhibition on nerve conduction and morphometry in diabetic neuropathy. Zenarestat Study Group.[J]. Neurology, 2012, 53(3):580-591.

[15] Thornalley PJ. Glycation in diabetic neuropathy: Characteristics, consequences, causes, and therapeutic options[J]. International Review of Neurobiology, 2002, 50(1):37-57.

[16] 安淑巖, 高占標(biāo).益氣活血通絡(luò)湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變氣虛血瘀證臨床療效觀察[J].中外健康文摘,2013,(46):251-251.

[17] 關(guān)勃, 王賽軍.活血降糖湯配合西藥治療糖尿病76例[J].陜西中醫(yī),2012,33(4):414-415.

[18] 李曉萍, 李進,黃學(xué)寬,等.楂芪降糖湯對糖尿病腎病大鼠腎臟TGF-β1及VEGF表達的影響[J].中成藥,2013,35(3):450-455.

[19] 李倩, 李寶芬.復(fù)榮通脈膠囊主要藥效學(xué)研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2007,22(5):316-318.

[20] 王慶凱, 王慶利,閆翠環(huán),等.復(fù)榮通脈膠囊對糖尿病大鼠心肌微血管內(nèi)皮的影響[J].中國藥業(yè),2014,(15):11-13.

Clinical study of effects of Furongtongmai Capsule combined with α-lipoic acid on diabetic peripheral neuropathy and oxidative stress

YANG Jingchao1，JIANG Xu1，XING Lijun1，et al

(1.DepartmentofNeurology,CangzhouHospitalofTraditionalandwesternMedicine，Cangzhou061000，Hebei，China;2.Diabetesdivision，CangzhouHospitalofTraditionalandwesternMedicine，Cangzhou061000，Hebei，China)

Objective To discuss the clinical effect of Furongtongmai Capsule combined with α-lipoic acid on diabetic peripheral neuropathy (DPN) and their effects on oxidative stress, so as to collect theoretic evidence for Furongtongmai capsule on DPN. Methods 66 patients were enrolled and randomly divided into the observation group (33 patients) and the control group (31 patients). The control group were given α-lipoic acid 600mg (intravenous drip, once per day), while the observation group were given 5 Furongtongmai capsules (0.5 g/tablets), 3 times per day, plus α-lipoic acid 600mg(intravenous drip, once per day). The treatment lasted for 4 weeks. Clinical symptomatic score, sensory nerve conduction velocity (SNCV) and motor nerve conduction velocity (MNCV) of the median and common peroneal nerves, blood concentration of malondialdehyde (MDA), glutathione peroxidase (GSH-Px) and superoxide dismutase (SOD) were recorded before and after the treatment. Results After treatment, the clinical symptomatic scores in both groups were significantly lower than those before the treatment (P<0.05), and they were even lower in the observation group compared with the control group (P<0.05); SNCV and MNCV were significantly higher after treatment in both groups (P<0.05); the decrease of MDA and the increase of GSH-Px and SOD were also significant than those before treatment; but the increase of SNCV, MNCV, GSH-Px and SOD and the decrease of MDA were not significantly different between the two groups after treatment (P>0.05). Conclusion Furongtongmai capsule combined α-lipoic acid can significantly improve the symptoms of DPN s. Combining traditional Chinese medicines with Western medicines is much more significant to treat DPN.

Diabetic peripheral neuropathy; Furongtongmai capsule; Lipoic acid; Oxidative stress; Nerve conduction velocity

河北省科技攻關(guān)計劃項目(2072761182)

R 578.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.030

2016-04-01; 編輯： 張文秀)