新型2′-溴-2-羥基聯苯類化合物的合成

吳海建， 孫小強， 王治明

(常州大學 石油化工學院，江蘇 常州　213164)

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通信聯系人： 王治明，教授，碩士生導師， E-mail: zhiming@cczu.edu.cn

新型2′-溴-2-羥基聯苯類化合物的合成

吳海建， 孫小強， 王治明*

(常州大學 石油化工學院，江蘇 常州213164)

摘要：以Pd(PPh3)4為催化劑，Na2CO3為堿，反應溫度為90 ℃，在甲苯/乙醇/水混合溶劑中實現了鄰二溴苯類化合物與鄰羥基苯硼酸類化合物的Suzuki偶聯反應，合成了9個2′-溴-2-羥基聯苯類化合物(3a~3i)，其中3b~3i為新化合物，其結構經1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

關鍵詞：雙官能團； 2′-溴-2-羥基聯苯； Suzuki偶聯反應； 鈀催化； 合成

聯苯類化合物是許多生物活性物質[1]、農用化學品、配體[2]以及功能材料[3]的重要骨架，在染料、藥物、半導體以及液晶材料等領域具有廣泛的應用[4]。而Suzuki偶聯反應[5-6]是這類化合物合成的重要方法之一，尤其是在鈀催化劑作用下，苯硼酸與鹵代芳烴發生交叉偶聯，構建新的碳-碳鍵結構。該反應[7-12]具有反應條件溫和、底物普適性廣、官能團耐受性好以及醛、酮、酯、羥基[13]等官能團均不受影響的特點。因此通過進一步優化Suzuki反應來合成一系列官能團化的聯苯類化合物顯得尤為重要。近年來，科研人員們致力于官能團化的聯苯化合物的合成研究。2008年，Han等[14]以對、鄰甲氧基溴苯和取代苯硼酸為原料，Pd-M-T-S為催化劑，碳酸鉀為堿，通過Suzuki反應合成了一系列有甲氧基取代的聯苯類化合物，反應收率較高；2013年，Wang等[15]以鄰碘苯甲酸甲酯、對鹵代苯硼酸為原料，Pd(PPh3)2Cl2為催化劑，通過Suzuki偶聯反應以及酸化水解得到一系列官能團化的4′-鹵代-2-甲酸聯苯類化合物，并利用該類化合物進一步合成了一系列含氧雜環化合物。

本文系統研究了雙官能團化的2′-溴-2-羥基聯苯類化合物的合成。以溴代芳烴(1a~1d)和取代苯硼酸(2a, 2e, 2g和2h)為原料，Pd(PPh3)4為催化劑，K2CO3為堿，甲苯/乙醇/水為溶劑，油浴溫度為90 ℃，高效合成了9個具有雙官能團的2′-溴-2-羥基聯苯類化合物(3a[16]~3i, Scheme 1)，其中3b~3i為新的化合物，其結構經1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

Scheme 1

1實驗部分

1.1　儀器與試劑

M-565型全自動熔點儀(溫度未校正)；Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Water Quattro Micro API型質譜儀。

Pd(PPh3)4，浙江省冶金研究院有限公司；Pd(PPh3)2Cl2， Pd(PhCN)2Cl2， Pd(MeCN)2Cl2， Pd(dppf)2Cl2， 1a~1d, 2a, 2e, 2g和2h，上海達瑞精細化學品有限公司；柱層析用硅膠H，安徽良臣硅膠有限公司。

1.2　合成

(1) 3a~3i的合成(以3a為例)

在20 mL反應管中依次加入K2CO30.28 g，鄰二溴苯(1a)0.24 g(1 mmol)，鄰羥基苯硼酸(2a)0.16 g(1.1 mmol)， Pd(PPh3)40.12 g，甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)混合溶液，氮氣保護，攪拌下于90 ℃反應8 h(反應液由黃色渾濁變成黑色渾濁)。冷卻至室溫，加入飽和食鹽水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]純化得3a。

用類似方法合成3b~3i。

3a：無色油狀液體，收率96%;1H NMRδ: 4.72(s, 1H, OH), 6.98～7.04(m, 2H, ArH), 7.13～7.16(m, 1H, ArH), 7.30～7.32(m, 2H, ArH), 7.35(dd,J=7.6 Hz, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.42(m, 1H, ArH)， 7.74(dd,J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 115.4, 120.2, 120.8, 124.4, 128.0, 129.5, 129.6, 130.7, 132.0, 133.0, 138.4, 152.8; ESI-MSm/z: 249{[M+H]+}。

3b： 白色固體，收率92%, m.p.190.1～190.8 ℃;1H NMRδ: 3.85(s, 3H, CH3), 3.93(s, 3H, CH3), 4.88(s, 1H, OH), 6.82(s, 1H, ArH), 6.93～7.00(m, 2H, ArH), 7.11～7.19(m, 2H, ArH), 7.26～7.37(m, 1H, ArH);13C NMRδ: 56.1, 56.3, 114.3, 114.8, 115.6, 115.8, 120.4, 127.5, 129.2, 129.7, 130.6, 148.8, 149.6, 152.6; ESI-MSm/z: 310{[M+H]+}。

3c： 白色固體，收率89%, m.p.112.5～112.9 ℃;1H NMRδ: 4.93(s, 1H, OH), 6.83(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.88～6.92(m, 1H, ArH), 7.02(dd,J=8.0 Hz, 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.06～7.11(m, 1H, ArH), 7.18～7.23(m, 1H, ArH), 7.40～7.44(m, 1H, ArH);13C NMRδ: 115.0, 119.2, 119.4, 119.7, 120.7, 120.9, 125.3, 129.2, 129.6, 131.0, 147.2, 151.3; ESI-MSm/z: 286{[M+H]+}。

3d： 淡黃色油狀液體,收率95%;1H NMRδ: 2.23(s, 3H, CH3), 2.28(s, 3H, CH3), 4.92(s, 1H, OH), 7.03～6.93(m, 2H, ArH), 7.07～7.16(m, 2H, ArH), 7.22～7.33(m, 1H, ArH), 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 19.2, 19.5, 115.7, 120.4, 120.9, 127.6, 129.6, 130.0, 133.0, 134.0, 134.7, 136.9, 139.0, 152.5; ESI-MSm/z: 278{[M+H]+}。

3e: 淡黃色油狀液體，收率93%;1H NMRδ: 2.30(s, 3H, CH3), 4.72(s, 1H, OH), 6.86～6.90(m, 1H, ArH), 6.96(dd,J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.16(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.21～7.25(m, 1H, ArH), 7.31(dd,J=7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.35～7.39(m, 1H, ArH), 7.69(dd,J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 16.2, 115.3, 120.0, 124.6, 124.8, 127.2, 128.0, 129.8, 131.1, 132.1, 133.4, 138.3, 150.5; ESI-MSm/z: 264{[M+H]+}。

3f： 白色固體，收率94%, m.p.101.2～102.0 ℃;1H NMRδ: 2.22(s, 3H, CH3), 2.29(s, 6H, CH3), 4.95(s, 1H, OH), 6.86(t,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 6.95(d,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.09 (s, 1H, ArH), 7.15(d,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.48(s, 1H, ArH);13C NMRδ: 16.2, 19.3, 19.5, 119.8, 121.0, 124.5, 127.1, 128.1, 130.8, 133.0, 134.1, 134.9, 136.7, 138.9, 150.7; ESI-MSm/z: 292 {[M+H]+}。

3g： 白色固體，收率89%, m.p.106.2～107.5 ℃;1H NMRδ: 4.91 (s, 1H, OH), 6.85～6.93(m, 2H, ArH), 7.98～7.03(m, 1H, ArH), 7.25～7.33(m, 2H, ArH), 7.39～7.43(m, 1H, ArH), 7.71(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 116.1, 116.3, 116.7, 116.8, 116.9, 128.0, 130.1, 131.8, 133.4, 136.9, 148.5, 155.5; ESI-MSm/z: 268{[M+H]+}。

3h： 白色固體，收率91%, m.p.115.3～116.0 ℃;1H NMRδ: 4.99 (s, 1H, OH), 7.21～7.35(m, 2H, ArH), 7.56～7.64(m, 2H, ArH), 7.72～7.83(m, 2H, ArH), 7.86～7.92(m, 1H, ArH);13C NMRδ: 118.0, 124.1, 126.9, 127.3, 128.4, 128.8, 129.4, 129.9, 130.6, 132.0, 136.8, 152.6; ESI-MSm/z: 282{[M+H]+}。

3i： 白色固體，收率93%, m.p.118.4～119.3 ℃;1H NMRδ: 2.36(s, 6H, CH3), 5.07(s, 1H, OH), 7.34(s, 1H, ArH), 7.52(s, 1H, ArH), 7.67～7.72(m, 2H, ArH), 7.81～7.90(m, 1H, ArH);13C NMRδ: 17.8, 18.9, 116.7, 117.5, 126.9, 127.8, 128.6, 129.5, 130.5, 131.8, 132.9, 134.0, 136.8, 155.6; ESI-MSm/z: 310{[M+H]+}。

2結果與討論

2.1　反應條件優化

為了尋找2′-溴-2-羥基聯苯類化合物的最佳合成條件，以合成3a為例，考察溶劑、催化劑、堿及溫度對3a收率的影響。

(1) 溶劑

1a 1 mmol，反應8 h，其余反應條件同1.2(1)，考察溶劑對3a收率的影響，結果見表1。由表1可見，以甲苯(3 mL)為溶劑時，收率45%；以甲苯(1.5 mL)/水(1.5 mL)為混合溶劑時，收率略有降低(42%)；以甲苯(1.5 mL)/乙醇(1.5 mL)為溶劑時，收率升高至65%；以甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為溶劑時，收率提高至95%。因此該反應以甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為溶劑較佳。

(2) 催化劑

甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為溶劑，其余反應條件同2.1(1)，考察催化劑對3a收率的影響，結果見表2。由表2可見，以Pd(PPh3)4為催化劑時，3a收率最高(95%)；以Pd(PPh3)2Cl2為催化劑時，收率略有下降(85%)；當使用Pd(PhCN)2Cl2， Pd(MeCN)2Cl2或Pd(dppf)2Cl2為催化劑時，收率進一步降低。因此以Pd(PPh3)4為催化劑較佳。

(3) 堿

以Pd(PPh3)4為催化劑，其余反應條件同2.1(2)，考察堿對 3a收率的影響，結果見表3。由表3可見，以K2CO3為堿時， 3a收率最高(95%)；以Na2CO3為堿時，收率略有降低(87%)；以K3PO4， NaOAc或KOH為堿時，收率進一步降低；當使用Cs2CO3作堿時， 3a收率最低(38%)。因此該反應以K2CO3為堿較佳。

(4) 溫度

K2CO3為堿，其余反應條件同2.1(3)，考察溫度對 3a收率的影響，結果見表4。

表1　溶劑對3a收率的影響*

**1a 1 mmol,其余反應條件同1.2(1)

表2　催化劑對3a收率的影響*

**甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為溶劑,其余同表1

表3堿對 3a收率的影響*
Table 3Effect of base on the yield of 3a

堿K2CO3Na2CO3K3PO4NaOAcKOHCs2CO3收率/%958779657138

**Pd(PPh3)4為催化劑，其余同表2

由表4可見，當反應溫度為50 ℃時，收率為65%；隨著反應溫度升高，收率逐漸提高；反應溫度升至90 ℃時，收率最高(95%)；繼續升高溫度至110 ℃時，收率反而降低為82%。因此較佳的反應溫度為90 ℃。

表4溫度對 3a收率的影響*
Table 4Effect of temperature on the yield of 3a

反應溫度/℃507090110收率/%65889582

**K2CO3為堿，其余同表3

綜上所述，合成3a的最佳反應條件為：氮氣保護下，甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為混合溶劑，Pd(PPh3)4為催化劑，K2CO3為堿，反應溫度90 ℃，收率95%。

2.2　底物拓展

氮氣保護下，以Pd(PPh3)4為催化劑，K2CO3為堿，甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為混合溶劑,反應溫度為90 ℃進行底物拓展，實驗結果見Scheme 1。可以看出，當鄰二溴苯上連有推電子或吸電子基團(1b~1d)時，收率較高；當鄰羥基苯硼酸上連有推電子或吸電子基團(2e, 2g, 2h)時，收率也較高。說明該反應具有很好的底物適用性。

3結論

以溴代芳烴和取代苯硼酸為原料，高效合成了9個具有雙官能團的2′-溴-2-羥基聯苯類化合物(3a~3i)，其中3b~3i為新的化合物。合成3a的最佳反應條件為：氮氣保護下，甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為混合溶劑，Pd(PPh3)4為催化劑，K2CO3為堿，反應溫度90 ℃，收率95%。

2′-溴-2-羥基聯苯類化合物的高效合成大大豐富了官能團化的聯苯類化合物的種類，其雙官能團取代結構可被進一步合成多種復雜結構的化合物，具有重要的應用和科研價值。

參考文獻

[1]Markham A, Goa K L, Valsartan. A review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension[J].Drugs,1997,54(2):299-311.

[2]Hiroshi T, Joseph M, Stephen L,etal. An improved synthesis of functionalized biphenyl-based phosphine ligands[J].J Org Chem,2000,65(17):5334-5341.

[3]Tetsuaki F, Shohei Y, Jun T,etal. A triarylphosphine ligand bearing dodeca(ethylene glycol) chains:Enhanced efficiency in the palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling reaction[J].Org Lett,2009,11(10):2121-2124.

[4]李文艷,趙冬梅,熊緒瓊,等. 聯苯類化合物的合成[J].有機化學,2011,31(6):784-790.

[5]Miyaura N, Suzuki A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds[J].Chem Rev,1995,95(7):2457-2483.

[6]Suzuki A. Recent advances in the cross-coupling reaction of organoboron derivatives with organic electronphiles[J].J Organomet Chem,1999,576(1):147-168.

[7]Saambasivarao K, Kakali L, Dhurke K. Recent applications of the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction in organic synthesis[J].Tetrahedron,2002,58:9633-9695.

[8]Robert F, Xu Y J. Review on green chemistry-Suzuki cross coupling in aqueous media[J].Can J Chem,2005,83:266-272.

[9]Henri D. Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of alkylboronic acid derivatives or alkyltrifluoroborates with aryl,alkenyl or alkyl halides and triflates[J].Eur J Org Chem,2008,12:2013-2030

[10]Nobuaki K, Takanori I, Jun T. Pd-catalyzed cross-coupling reactions of alkyl halides[J].Chem Soc Rev,2011,40:4937-4947.

[11]Majid M H, Elaheh H. Recent advances in application of intramolecular Suzuki cross-coupling in cyclization and heterocyclization[J].Monatsh Chem,2012,143:861-880.

[12]Marco B, Heléna R, Cristina P,etal.Suzuki-Miyaura cross-coupling in acylation reactions[J].Molecules,2013,18:1188-1213.

[13]Bernd S, Martin R. Suzuki-Miyaura coupling of halophenols and phenol boronic acids:Systematic investigation of positional isomer effects and conclusions for the synthesis of phytoalexins from pyrinae[J].J Org Chem,2014,79(9):4104-4118.

[14]Han P, Zhang H G, Ji X L,etal. Palladium within ionic liquid functionalized mesoporous silica SBA-15 and its catalytic application in room temperature Suzuki coupling reaction[J].J Mol Catal A:Chem,2008,295:57-67.

[15]Wang Y, Anton V, Vladimir G. General and practical carboxyl-group-directed remote C-H oxygenation reactions of arenes[J].Chem Eur J,2013,19(47):15836-15840.

[16]Xiao B, Gong T J, Liu Z J,etal. Synthesis of dibenzofurans via palladium-catalyzed C-H activation/C-O cyclization[J].J Am Chem Soc,2011,133(24): 9250-9253.

Synthesis of Novel 2′-Bromo-biphenyl-2-ol Compounds

WU Hai-jian, SUN Xiao-qiang, WANG Zhi-ming*

(School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

Abstract：A series of 2′-bromo-biphenyl-2-ol compounds(3a~3i) were synthesized by Suzuki coupling reaction of 2-hydroxyphenylboronic acid compounds with dibromobenzen compounds at 90 ℃ in the mixtures of toluene/ethanol/water, using Pd(PPh3)4as the catalyst and Na2CO3as the base. 3b~3i were new compounds. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and ESI-MS.

Keywords：difunctional group; 2′-bromo-biphenyl-2-ol; Suzuki coupling reaction; palladium-catalysis; synthesis

中圖分類號：O625

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.01.15045

作者簡介：吳海建(1987-)，男，漢族，江蘇南通人，碩士研究生，主要從事有機合成研究。 E-mail: andy-mentu@qq.com

基金項目：國家自然科學 資助(21372033)； 江蘇省高校自然科學研究重大項目資助(12KJA150002, 14KJA150002)

收稿日期：2015-03-10;

修訂日期：2015-10-03